[发明专利]治疗慢性心脏病的方法

说明书

本申请要求于1999年1月22日申请的美国临时申请序号60/116,736的优先权，所述临时申请的公开内容通过引用结合到本文中。

本发明总的来讲涉及BPI蛋白产物的新的治疗用途，所述用途涉及治疗包括但不限于慢性状态的慢性心脏病，例如充血性心力衰竭和心肌病。

                     发明背景

慢性心脏病在发达国家中是死亡率和发病率的主要原因。一种类型的慢性心脏病是心肌病，它实际上是一组性质不同的、其特征为心肌功能障碍的疾病，所述心肌功能障碍与心脏病例如冠状动脉粥样硬化、瓣膜机能障碍和高血压的通常的病因不相关。心肌病按血液动力学分为扩张性心肌病、肥大性心肌病、限制性心肌病和闭塞性心肌病，并可能具有已知或特发病性病因。在扩张性心肌病的病因中有妊娠、药物和毒素(例如酒精、可卡因和化疗药物(包括多柔比星和柔红霉素、放线菌素D、达卡巴嗪、环磷酰胺、丝裂霉素和anthracycline))、感染过程和自身免疫过程。肥大性心肌病在50％以上的病例中是遗传性的并具有一种特殊型式的心肌肥大(肌肉的增厚)，通常具有一种模式的室间隔的不对称增厚(也称为不对称性室间隔肥大)。限制性心肌病通常为心肌的浸润性疾病例如淀粉样变、血色素沉着症或糖原贮积病的结果，并且还可以在某些糖尿病患者中观察到。闭塞性心肌病可以由心内膜心肌纤维化和嗜酸细胞过多综合征引起。所有所述心肌病的一种共同并发症是进行性充血性心力衰竭。

充血性心力衰竭通常定义为心脏在正常灌注压力(filling pressure)下没有能力传递一定量的足以满足外周组织代谢需要的氧合血。慢性充血性心力衰竭可以导致冠心病、心肌病、心肌炎、主动脉瓣狭窄、高血压、特发性不对称室间隔肥大、主动脉缩窄、主动脉回流、左房室瓣回流、左向右分流、肥大性肌、心包填塞、缩窄性心包炎、左房室瓣狭窄、左心房粘液瘤、左心房血栓、cortriatriatum和许多其它病症。充血性心力衰竭一般不同于不适当氧传递例如出血引起的循环性虚脱的其它病因、或严重容积损失、由流体过载引起的充血和外周需量增加引起的高排血量衰竭的其它病因，外周需量增加在例如甲状腺毒症、动静脉瘘、佩吉特病(Paget’s disease)和贫血的情况下发生。充血性心力衰竭的治疗通常集中于治疗液体过载和心力衰竭的主要病因和症状。矫正可逆病因后仍持续的慢性充血性心力衰竭用以下药物治疗：利尿药(包括噻嗪类利尿药例如氯噻嗪和氢氯噻嗪、髓袢利尿药例如依他尼酸、呋噻米、托拉塞米(torsemide)和布美他尼、保钾利尿剂(potassium sparing agents)例如螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利、和其它药物例如美托拉宗和其它喹唑啉-磺胺类药物)、血管扩张药(包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、硝普钠、前列环素、卡托普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利和氯沙坦)、增强肌收缩力药(例如洋地黄或地高辛)，偶尔用β-受体阻断药，或这些措施的组合。

最近的研究指出，在包括充血性心力衰竭、心肌病和心肌炎在内的各种各样的心脏病中观察到促炎细胞因子的增加。Hegewisch S等，Lancet 1990；2：294-295；Levine B等，N.Engl.J.Med.1990；323(4)：236-241；Mann DL等，Chest 1994；105：897-904；和Givertz MM等，Lancet1998；352：34-38。例如，细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF)由人心肌细胞合成，并且TNF的表达水平与患者心脏功能障碍的程度有关。Torre-Amione G等，J.Am.Coll.Cardiol.1996；27：1201-1206；Torre-Amione G.RD等，Circulation 1995；92：1487-1493；和Torre-Amione G等，Circulation 1996；93：704-711。在动物中，心脏合成TNF本身足以引起心肌病和致死性心力衰竭。Bryant D等，Circ.1998；97：175-183和Kubota T等，J.Am.Coll.Cardiol.1997；346A(摘要)。此外，早期人类试验已经证实，对TNF的拮抗作用改善NYHA III型心力衰竭患者的心力衰竭或特发性扩张性心肌病。Deswal等，Circulation 96：1-323(1997)；和Sliwa等，Lancet 351：1091-1093(1998)。然而，对细胞因子分泌的最初剌激还不了解。