[发明专利]促黑素细胞激素抑制剂

说明书

(技术领域)

本发明涉及具有促黑素细胞激素抑制能力的新型肽衍生物，促黑素细胞激素抑制剂，以及含有该抑制剂的美白剂、免疫机能调节剂、食欲调节剂、化妆品和皮肤外用剂。

(背景技术)

促黑素细胞激素与人和动物的皮肤、毛的颜色有关。我们知道人皮肤的变黑就是与该物质有关(例如，Nature(1961)189，176-179)。有报道认为其作用与促黑素细胞激素促进黑素细胞增殖、激活黑色素的生物合成酶-酪氨酸酶有关(Proc.Natl.Acad.Sci.(1995)92，1789-1793)；另一方面，人们已知促黑素细胞激素促进产生皮肤表皮细胞，其产生量随紫外线照射而增加(ACTH Relat.Pept.(1995)6，63-68)。因此，可以认为促黑素细胞激素是因紫外线照射导致日晒后色素沉积的重要原因。

促黑素细胞激素除上述作用外，已知还有抑制巨噬细胞产生一氧化氮作用(Immunology Today(1997)18，140-145)、抑制IL-10介导的免疫作用及食欲调节作用(Am.J.Physio1.274Endocrinol.Metab.37(1998)E627-E633)。

根据上述情况，如果能抑制促黑素细胞激素的生成或抑制其作用，则可以防止因紫外线作用引起的色素沉积，还可以预防、改善及治疗免疫异常或免疫功能缺陷症，或者通过调节食欲来控制体重。

原先，作为促黑素细胞激素抑制剂，已知有His-D-Arg-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂(Peptides(1994)15，627-632)和D-Trp-Arg-Leu-NH₂(Proc.Natl.Acad.Sci.(1995)92，2894-2898)等。但是，所有这些抑制剂的肽链中都含有色氨酸这种不稳定氨基酸，不利于保存。另外，人们知道爬虫类皮肤和两栖类动物的色素细胞会脱色；但作为人皮肤色素沉积原因的黑色素生成及酪氨酸酶的促黑素细胞激素活化是否有抑制作用，目前还未探明。

我们知道其他促黑素细胞激素抑制剂，如アグウチタンパク质或其肽片段有抑制色素沉积作用(WO 97/00892)，但存在既不易制备又不易保存的问题。

从细胞水平评价促黑素细胞激素抑制剂具有使色素细胞脱色的效果，其在实际的生物体使用时，有抑制色素沉积效果，或者，预防、改善、和治疗免疫异常及免疫缺陷症效果，或者，通过调节食欲来控制体重的功能的效果，其效果差，或效果的出现需要时间，这都是问题。

(发明的公开)

根据上述技术背景来看，本发明的第一课题是提供容易制备、保存稳定性优良的具有抑制促黑素细胞激素作用，进而防止色素沉积，或者，预防、改善或治疗免疫异常症及免疫缺陷症，或者，通过调节食欲，控制体重，并且可以用作化妆品、皮肤外用剂的新型肽衍生物。

本发明的第二课题是提供适用于实际生物体且效果显著的具有色素沉积抑制效果，或者，有效预防、改善或治疗免疫异常症、免疫缺陷症，调节食欲，控制体重，并且可以用作化妆品、皮肤外用剂的促黑素细胞激素抑制剂。

本发明者们通过对第一课题的锐意研究发现，采用以下述通式(1)表示的新型肽衍生物及其盐，可以解决上述第一课题，根据该发现，完成本发明。即，本发明涉及含萘基的二或三肽衍生物或其盐，其特征是以下列通式(1)表示。

(式中，Ar为可以有取代基的萘基；R¹、R²及R³分别为独立的氢原子，或可以有取代基的碳原子数1～6的直链或支链烷基；R⁴是氢原子，可以有取代基的氨基酸侧链、氨基、脒基、胍基、碳原子数1～6的直链或支链氨基烷基、碳原子数1～6的直链或支链脒烷基、碳原子数1～6个的直链或支链胍基烷基、及碳原子数6～12的脒基芳基；X¹，可以不存在，也可以代表碳原子数1～6个的亚烷基，含碳原子数1～6个直链或支链烷基作为取代基的碳原子数1～6的氨基亚烷基，或碳原子数1～6个的直链或支链氧代亚烷基，X²可以不存在，也可以代表碳原子数1～6个的直链或支链亚烷基；R⁶为氢原子或-NHY，Y是氢原子、碳原子数2～22个的酰基、碳原子数1～22个的烷基、碳原子数1～22个的羟基烷基、或含碳原子数1～22个烷氧基的3-烷氧基-2-羟丙基。n为0或1的整数，而R⁵为用下述通式(2)表示的基团：