[发明专利]治疗线粒体疾病的方法

说明书

发明领域

本发明总的来说涉及线粒体疾病，更具体地说，涉及通过施用嘧啶基核苷如三乙酰基尿嘧啶核苷治疗线粒体疾病的方法。

发明背景

线粒体疾病的发生方式一般为遗传性的、偶发的和后天获得的。遗传性线粒体疾病的发病率和死亡率都很高。最严重的类型，如利氏综合症(亚急性脑脊髓病坏死)，每年诊断后死亡率高达50％。多因子型的线粒体疾病包括更常见的疾病如亨廷顿氏病、帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，以及更常见的某些类型的糖尿病、心脏病、偏头痛和中风。事实上，老化过程本身也与线粒体机能的发展性退化有关。

线粒体疾病定义如下：由核DNA或线粒体DNA的基因缺陷所导致的线粒体代谢失调。该疾病可以是如常规孟德尔疾病的母系遗传性疾病，或者可以是由体细胞突变而得的继发性疾病。该代谢失调可发生在各种基因水平，从DNA和RNA到蛋白质。它们可影响线粒体DNA的复制，转录，进出线粒体的大分子的转运，或一些作用部位位于线粒体内部的大分子的功能。一直以来，关于线粒体病因学的讨论都集中在线粒体(氧化性)机能的退化。然而，很多线粒体疾病的症状都和经常被忽视的细胞器的基本的生物合成(非退化性)功能有关。线粒体的生物合成功能之一就是尿苷的合成。

患有不同线粒体疾病的患者很有可能会伴有尿苷的功能性缺陷，因为全程嘧啶合成的限速步骤(二氢乳清酸辅酶Q氧化还原酶，EC 1.3，99.11)位于线粒体内膜，并与电子传递链偶联。已知培养基中有线粒体功能障碍的细胞因其在DHO-QO活性中的功能缺陷，依赖于外源性的尿苷生长存活。

遗传型的线粒体疾病的流行病学大部分还是未知的。据估计，美国1/4000到1/1000的活产婴儿在10岁以前会被诊断出线粒体疾病。大体上与儿童期癌的发病率不相上下。当然，更常见地，线粒体起重要作用的老化的退化性疾病影响多达220-85百万的美国人。尽管线粒体疾病的作用范围很广，目前还没有可被接受的治疗方法来解决如此有影响和重大的问题。

因此，仍需要在本领域内提供一种治疗作为一种类型的线粒体疾病的方法。

发明概述

由于本发明者认识到了某些嘧啶基核苷在线粒体疾病中的作用，本发明提供了一种相应的方法来治疗线粒体疾病。因此，根据本发明，提供了治疗线粒体疾病的方法。本发明包括向已患有线粒体疾病或有患有该病风险的对象施用有效量的化合物I：

其中：

R₁为OH、NHCOCH₃，或NH₂，

R₂为H、CO₂H或

其中：

X是具有选自H、C_1-3烷基、OH、NH₂和卤素的取代基的C₁-C₂₂烷基、C₁-C₂₂链烯基或C₁-C₂₂链炔基，或者其中X是H。

R₃、R₄和R₅独立地是具有取代基的任意取代的C₁-C₂₂烷基羰基，所述取代基选自C_1-3烷基、OH、NH₂，卤素和H。其中R₃，R₄，和R₅中至少有一个不是H。

根据结构式(I)的典型化合物包括三乙酰基尿嘧啶核苷。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗线粒体疾病的方法。本发明的方法包括向已患有或有患该病风险的治疗对象施用有效量的2’，3’，5’-三-O-乙酰基-1-β-D-尿苷(此后称为“三乙酰尿苷”)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了缓解或根除与线粒体疾病相关的一种或多种症状的方法。本发明的方法包括向需要治疗的治疗对象施用有效剂量的通式I的化合物，其中R₁-R₅和X的定义如上。

同样，在本发明的另一个实施方案中，提供了缓解或根除与线粒体疾病相关的一种或多种症状的方法，该方法包括向已患有或有患该病风险的治疗对象施用有效量的三乙酰基尿嘧啶核苷。

发明详述