[发明专利]含有质子泵抑制剂的药物组合物

说明书

本发明概要

本发明涉及一种改进的奥美拉唑口服糊剂。

本发明背景

奥美拉唑是一种通过抑制H⁺K⁺-ATP酶(壁细胞中产生氢离子的最终步骤所涉及的酶)起作用的胃酸分泌的潜在抑制剂，并已应用于与胃酸相关的疾病(如人类的胃溃疡和十二指肠溃疡)的治疗。消化性溃疡在一些动物(特别是马)中也是常见疾病。虽然至今仍未弄清马出现胃十二指肠溃疡的病因，但在某些情况下似乎紧张在其中起着重要的作用。

由于奥美拉唑是高度酸不稳定的，因而其口服制剂包有肠溶衣。生产包有肠溶衣的制剂既昂贵又耗时，并需要复杂的技术及设备。包有肠溶衣制剂的另一个缺点是其湿度敏感性。

WO94/25070公开了含有包有肠溶衣的干颗粒与干的胶凝剂混合形式的质子泵抑制剂的口服组合物，服用前将所述干颗粒与胶凝剂的混合物做成糊状凝胶。因此所述组合物需要进行肠溶包衣，带来了上述与这种制剂相关的各种缺点。此外，由于这种湿凝胶在室温下长期储存是不稳定的，因而无法以现成制剂的形式进行生产和销售，而必须在服用时临时制备，使得使用时不方便。

美国专利5,708,017描述了包含质子泵抑制剂、增稠剂、碱化剂和疏水油性液体赋形剂的质子泵抑制剂的糊剂。

本发明详述

本发明提供一种改进的奥美拉唑的糊剂，它包括：

(a)约1％-约60％(重量)的奥美拉唑；

(b)约0.1％-约2％(重量)的两种至四种碱化剂；

(c)约1％-约3％(重量)的增稠剂；和

(d)约30％-约95％(重量)的疏水油性液体赋形剂，它包括：

(i)植物油，和

(ii)中链脂肪酸的甘油三酯或中链脂肪酸的丙二醇二酯。

奥美拉唑公开于美国专利4,255,432。本发明中奥美拉唑的量不是特别的重要，只要药品能保持半固体制剂形式即可；通常奥美拉唑的量可高达约60％(重量)。优选奥美拉唑的量不超过约50％(重量)，更优选为约30％-约40％(重量)。

适宜的碱化剂为，例如各种药学可接受的胺碱，如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，或各种羧酸盐，如乙酸钠、柠檬酸钠、山梨酸钾、硬脂酸钠等。优选一种碱化剂为山梨酸钾，另一种或另两种碱化剂可选自胺碱(如单乙醇胺)和羧酸盐(如硬脂酸钠)。碱化剂的存在量应足以为酸不稳定的奥美拉唑提供一个非酸性的环境；碱化剂的总量一般为约0.1％-约2％(重量)，优选为约1％-约1.5％(重量)。

增稠剂可以是任何药学可接受的不溶于或实际上不溶于水的增稠剂；其实例包括二氧化硅、各种蜡如蓖麻蜡(castor wax)或氢化蓖麻油、石蜡、十六醇十八醇混合物等。优选的疏水性增稠剂为氢化蓖麻油。增稠剂的量约为最终组合物的0.5％-10％(重量)；优选约为1％-2％(重量)。

疏水油性液体赋形剂包括：(i)植物油，和(ii)中链脂肪酸的甘油三酯或中链脂肪酸的丙二醇二酯。植物油的实例包括杏仁油、棉子油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油和大豆油。优选的植物油为芝麻油。中链脂肪酸为碳链长度为8-12的脂肪酸，优选的脂肪酸为饱和脂肪酸。优选的甘油三酯和丙二醇二酯为甘油癸/辛三酯和丙二醇癸酸酯/辛酸酯(也称为丙二醇辛酸酯癸酸酯)。甘油癸/辛三酯和丙二醇癸酸酯/辛酸酯为市售产品，如商标为Miglyol^的商品(HulsAmerica，Inc.，新泽西)。更优选的疏水油性液体赋形剂包括芝麻油和丙二醇癸酸酯/辛酸酯(如Miglyol^840)。根据糊剂中其他赋形剂的量，所述疏水性赋形剂的存在量约为30-95％(重量)。优选所述疏水性赋形剂的存在量为约50-约80％(重量)。植物油与甘油三酯在疏水性赋形剂中的比例为约1∶3-约5∶1；优选为约1∶1-约2∶1。

本发明组合物可以包括通常用于人类制剂及兽药中的其他成分。例如可加入：各种调味剂(如焦糖、胡萝卜、苹果、肉桂和香肠调料)、着色剂(如氧化铁、二氧化钛、铝色淀)、增甜剂(如糖、糖精钠)、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如BHT、BHA)、分散剂(如硬脂酸钙)和粘度调节剂(如白蜡或合成蜡如三山俞酸(tribehenate)甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、氢化的椰油-甘油酯)。