[发明专利]作为TACE抑制剂的炔邻－亚磺酰氨基和次膦酸酰胺基双环杂芳基异羟肟酸

说明书

发明领域

本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂的炔芳基或杂芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸。本发明的化合物可用于治疗TNF-α介导的疾病，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、败血症、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。

发明背景

TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用：类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women’s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1973；Ferrari，R.；Bachetti，T.：等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后重复灌注(ischaemic)的损伤、中枢神经系统炎性疾病、肠炎、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)au197-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。

预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知有许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类肽，存在生物可利用性和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已假设对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用性的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。

WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的异羟肟酸氨磺酰MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳链将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。