[发明专利]戊酸衍生物的用途

说明书

本申请是申请号为CN94106203.1母案的分案申请。该母案的申请日为1994年6月1日；发明名称为“戊酸衍生物”。

本发明涉及戊酸衍生物，尤其是涉及：

(1)式(Ⅰ)戊酸衍生物及其无毒性盐和酸加成盐：其中所有代号如下述，

(2)含式(Ⅰ)戊酸衍生物及其无毒性盐和酸加成盐作活性成分的脑功能改进剂，

(3)式(Ⅰ)戊酸衍生物及其无毒性盐和酸加成盐制备方法以及

(4)含式(Ⅹ)戊酸衍生物及其无毒性盐和酸加成盐作活性成分的脑机能改进剂：其中所有代号如下述。

构成大脑的两个主要结构单元为神经元和神经胶质。神经元由细胞体与树突一起构成。沿体轴传输神经信息的分支结构和经其它神经元接收冲动的分支结构为目前已知的两种树突。神经信息经突触传播而从一个神经元传至另一个神经元，所谓突触是将两个连通神经元的树突紧密连起来的裂。

但是，神经胶质是补偿这些神经元机能的单元，其中通过提供营养素，去除分解产物/废物，保持适当的离子平衡并发挥其它有关的机能作用以使神经元正常发挥生理机能而补偿神经元的机能。神经胶质包括各种细胞。在中枢神经系统中有星形细胞，前突神经胶质细胞和小神经胶质细胞；在外周神经系统中有Schwann细胞和套细胞；而在室内皮中有室管膜细胞。

出生前后神经元立即生长和分化，而神经胶质的生长和分化甚至在出生后还持续进行。神经变性疾病的病理因素据认为主要归因子神经元的异常(神经变性疾病例如有Alzheimer病，多发性硬化，肝性脑病和延迟神经元坏死)。但是，最近注意力又集中在神经元周围的神经胶质，尤其是星形细胞的机能异常方面(Scientific American,pp45-52,April1989)。这是因为星形细胞不仅作为补偿细胞，而且这些细胞还可促进谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)代谢，神经肽和细胞活素合成，并且除了在调节脑机能时发挥重要作用之外还可作免疫囊肿或神经元。因此，星形细胞异常可能是导致各种脑疾病的决定因素。

发生脑病时，由星形细胞衍生的活性或反应性星形细胞产生的活性星形细胞增生集中在神经元坏死的部位附近[J.Anat.,106,471(1970)；Dev,Biol.,72,381(1979)；Adv.Cell.Neurobiol.,2,249(1981)]。虽然导致脑损坏的活性星形细胞增生据认为是对神经元再生的代偿反应，但最近的举证又指出活性星形细胞增生的过度反应会触发神经变形蜕膜[Science,237,642(1987)；Brain Res.,481,191(1989)；Ibid,547,223(1991)]。从参与这种过度反应的活性星形细胞中可释放出各种神经递质和细胞活素[Cytobios.,61,133(1990)]。在这些物质中，最重要的是识别神经生长因子(NGF)[Biochem.Biophys.Res.Commun.,136,57(1986)；Brain Res.,560,76(1991)]和β-淀粉样前体蛋白(β-APP)分泌[Neuron.,3,275(1988)；J.Neurosci.Res.,25,431(1990)；FEBS Lett.,292,171(1991)]。β-APP的表达已促使活性星形细胞作为可能的β-淀粉样蛋白源，并且因此已影响到β-淀粉样蛋白沉积和活性星形细胞增生之间的紧密关系[J.Neurol.Sci.,112,68(1992)]。β-淀粉样疫在诱发Alzheiner病(AD)，代表性神经变性疾病方面起到了重要的作用[Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,82,4245(1985)；Brain Res.Reviews,16,83(1991)；TIPS,12,383(1991)]。

以剂量/功效为基础，从活性星形细胞分泌出来的NGF引起的神经毒性要比β-淀粉样蛋白单独存在时的神经毒性高1.0×10⁵倍，并且对β-淀粉样蛋白引起的神经元坏死显示出协同效应[Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,9020(1990)]。此外，β-淀粉样蛋白还会促进兴奋性氨基酸如谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)引起的神经元坏死[Brain Res.,533,315(1990)]。因此，这些事实可能导致在AD中有关β-淀粉样蛋白的病理发现[Proc.Natl.Sci.USA,82,4245(1985)；Brain Res.Reviews,16,83(1991)]。