[发明专利]乙酰水杨酸噻氯匹定盐及制备方法和药学用途

说明书

本发明属于有机化学领域，涉及一种杂环化合物乙酰水杨酸即阿司匹林与噻氯匹定的复盐，以及这种复盐的制备方法和药学用途，该种复盐具有调解血液粘稠度和抑制血液血小板聚集等特性，可以预防和治疗心脑血管疾病，应用在医药方面。

乙酰水杨酸，即阿司匹林是传统的解热镇痛抗炎药物，早在18世纪就应用于临床。1954年发现它可延长出血时间，1971年获知其有抑制前列腺素合成作用。近几年来作为抗血小板药用于治疗血栓栓塞性疾病，其机理在于抑制环氧酶，阻碍花生四烯酸转化为血栓素A₂，进而发挥药效学作用。临床上用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病和缺血性脑血管病，如：心绞痛、急性心肌梗死、脑卒中和短暂性脑缺血。

噻氯匹定属噻嗯并吡啶类化合物，1974年合成，为强效抗血小板药。作用机理系对ADP诱导的血小板I相和II相聚集的特异性有强力抑制作用，而且这种抑制是不可逆的。噻氯匹定还可降低血小板的粘附性，延长出血时间，并有降低血液粘稠度的作用。临床上用于血栓栓塞性心脑血管病的二级预防，可减少脑卒中和心肌梗死的发生，也可用于短暂性脑缺血，不稳定性心绞痛，血栓闭塞性脉管炎、糖尿病性视网膜病等。

本发明的目的是提供一种用于调解血液粘稠度和抑制血小板聚

集的乙酰水杨酸(阿司匹林)噻氯匹定复盐，以及该复盐的制备方法和药学用途。本发明的化合物在体内不仅显示乙酰水杨酸和噻氯匹定的双重效果，而且更加强了抗血栓作用。

由乙酰水杨酸和噻氯匹定在有机溶剂中反应，可以获得本发明的化合物乙酰水杨酸噻氯匹定复盐。

乙酰水杨酸噻氯匹定盐的结构式为：

分子式为C₂₃H₂₂NClO₄S，分子量为443.95。

本发明的乙酰水杨酸噻氯匹定盐，是乙酰水杨酸和噻氯匹定分子结构的结合，结合后噻氯匹定结构中与N相关的四个碳化学位移23.34，49.42，50.83，55.83，而噻氯匹定结合前，原结构中与N相关的四个碳化学位移为25.50，50.71，53.07，58.41。比较可以看出形成复盐后噻氯匹定结构中与N相关的四个碳化学位移变小，变小的量分别为25.50－23.34＝2.16，50.71－49.42＝1.29，53.07－50.83＝2.24，58.41－55.83＝2.58。复盐和形成复盐的化合物同碳结合的基团也发生相应变化，在乙酸水杨酸结构中的基团-COOH中的H转移到噻氯匹定结构中的N上，使得在N周围显示带正电，表现出阳离子特性，相应地在复盐结构中的乙酰水杨酸部分，由于转移掉一个H显示带负电，表现阴离子特性，以乙酰水杨酸酸根阴离子的形式存在于复盐中，本发明的复盐就是靠乙酰水杨酸酸根阴离子和噻氯匹定带氢阳离子结合在一起，而且噻氯匹定结构中的N周围，结合后H进入使与N相关的碳化学位移发生改变。

本发明乙酰水杨酸噻氯匹定盐是由乙酰水杨酸与噻氯匹定在有机溶剂中进行反应，得含乙酰水杨酸噻氯匹定的有机溶液，经浓缩除去有机溶剂，即得纯的乙酰水杨酸噻氯匹定复盐。在浓缩去除有机溶剂过程中，可采取减压浓缩的办法，去除有机溶剂的效果会更好，减压范围在0.1～1个大气压。

本发明在制备过程中，乙酰水杨酸与噻氯匹定在有机溶剂中发生如下反应：

本发明制备过程是在常温常压进行的。

本发明的起始原料乙酰水杨酸为附合中国药典要求市售的阿司匹林，噻氯匹定为含量在99％以上的工业中间体，也可以由部颁标准的盐酸噻氯匹定经碳酸钠还原制得。

在制备中，原料乙酰水杨酸和噻氯匹定的用量摩尔比为1～2∶1。

本发明所用的有机溶剂为无水乙醇，丙酮、乙酸乙酯等。

本发明在动物体内显示抗血栓的药学作用，而且同乙酰水杨酸或噻氯匹定相比具有更加强大的抗血栓的功效。

本发明通过电刺激动脉血栓形成法，对大鼠的研究实验表明，乙酰水杨酸噻氯匹定盐的血管阻塞时间，长于用乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹定和空白组时间，实践表明其具有很强的降低血液粘稠度，抗血栓特性。

实施例

取噻氯匹定2.64g，用摩尔数表示为0.01mol，溶于5ml无水乙醇中，在搅拌的情况下加入乙酰水杨酸，即阿司匹林。加入的阿司匹林量为1.80g，用摩尔数表示为0.01mol。至全部溶解后，再搅拌2小时，使反应完全。阿司匹林和噻氯匹定在无水乙醇中完全反应，生成乙酰水杨酸噻氯匹定，也称阿司匹林噻氯匹定盐后，减压浓缩除去乙醇，得到纯的阿司匹林噻氯匹定复盐，减压浓缩的压力为0.5大气压。其分子式为C₂₃H₂₂NClO₄S，分子量为443.95。用元素分析仪测定C、H、N、Cl、S、O的含量为：C为62.3％；H为5.0％；Cl为7.9％；N为3.1％；O为14.5％；S为7.2％，计算值为：C为62.2％；H为5.0％；Cl为8.0％；N为3.2％；O为14.4％；S为7.2％。用核磁共振谱仪测定与N相关的碳化学位移δ(ppm)：23.34；49.42；50.83；55.83。