[发明专利]化合物的制药应用

说明书

本申请是1994年12月19日提交的、题为“抑制阿尔茨海默症的方法”的94119268．7号发明专利申请的分案申请。

阿尔茨海默症(AD)是一种退化性脑疾病，其临床特征在于逐渐丧失记忆、认知、推理、判断力和情绪稳定性，逐渐导致极度精神衰退并最终死亡。AD是老年人进行性精神衰退(痴呆)的常见原因，并且据信在美国它是第四位最常见的医学死因。AD已经广泛地发现于世界上不同的人种及种族中，并且表明是目前和将来主要的公共健康问题。目前估计仅在美国就有约2-3百万人患有此疾病。迄今为止证明AD是不能治愈的。

AD患者的大脑表现出神经元退化，并且具有称作成淀粉样(amyloidogenic)斑、淀粉样血管变性和神经元纤维tangles的各种损伤特性。大多数这类损伤、特别是成淀粉样斑和神经元纤维tangles一般发现于AD患者有关记忆和认知的几个重要人脑区。更有限的解剖学分布的少数这类损伤发现于大多数临床未患有AD的老年人的大脑中。成淀粉样斑和淀粉样血管变性也是21三体综合征(唐氏综合征)和具有Dutch-Type淀粉样变性的遗传性脑出血患者大脑的特征。目前，确诊AD通常需要观察患有上述疾病的已死亡患者的大脑组织、或者少数情况下观察侵入(invasive)神经外科手术中取出的少量脑组织活组织检查样品的上述损伤。

几类证据表明，具体的淀粉样基因蛋白、β-淀粉样蛋白(βAP)的进行性脑沉积在AD的发病机理中扮演了种子的作用，并且可能先于认知症状几年或几十年。参见Selkoe，(1991)Neuron 6：487。近来已表明βAP从培养基中生长的神经元细胞中释放出来，并且既存在于正常人的脑脊髓液(CFS)中也存在于AD患者的脑脊髓液中。参见Seubert等人，(1992)Nature 359：325-327。

几个团体已经揭示了这种斑的可能的病因学，这些团体证明了βAP对培养的神经元有直接神经毒性。近来报道βAP的直接神经毒性可通过用TGF-β一同处理减毒(Chao等，Soc．Neurosci．Abs．，19：1251(1993))。

最近，除了直接神经毒性，在AD脑中的炎性应答(可能由βAP引起)也对该疾病的病因学有贡献。用NBAID消炎痛进行的有限临床试验显示了阿尔茨海默痴呆进程的阻滞(Rogers等人，Science，260：1719-1720(1993))。

尽管在了解AD的根本机理方面已经取得了进展，但仍然需要寻找治疗这些疾病的组合物和方法。治疗方法可以有利地以药物为基础，这些药物能够增加TGF-β在脑中的表达，从而改善β-淀粉样肽介导的神经毒性和与AD有关的炎性应答。

本发明包括抑制阿尔茨海默症的方法，该方法包括给需要该治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物及其可药用盐和溶剂化物其中R¹和R³独立地为氢、-CH₃、(C₁-C₄烷基)或，其中Ar是任意取代的苯基；R²选自吡咯烷基、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。

本发明还提供了增加TGF-β在脑中表达的方法，该方法包括给需要该治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。

本发明还提供了抑制β-淀粉样肽介导的神经毒性和与阿尔茨海默症(AD)有关的炎性应答的方法，该方法包括给需要该治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物。

本发明涉及下述发现：选自各种苯并噻吩的式Ⅰ化合物适用于抑制阿尔茨海默症的影响，尤其是据信该化合物通过增加TGF-β在脑中的表达抑制与该疾病有关的炎性应答。本发明包括给需要抑制阿尔茨海默症的人施用抑制阿尔茨海默症有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或溶剂化物。该方法包括治疗和预防性施用。

术语“抑制”包括其通常接受的含义，包括阻止、防止、遏制和减缓、终止或逆转疾病的进程、严重程度或者所发生的症状或影响。

术语“有效量”视具体情况是指抑制阿尔茨海默症或其任何症状、抑制β-淀粉样肽介导的神经毒性或与阿尔茨海默症有关的炎性应答、或者增加TGF-β在脑中表达所需的化合物量。

通常可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压成片剂、或者配制成便于口服的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成持续释放等剂型。