[发明专利]可控释活性物质的阿片样止痛药

说明书

本发明涉及一种口服给药的药物制剂，从该制剂中可以控释阿片样止痛活性物质。

从现有技术中可以得知具有控释活性物质的止痛药的许多制剂。

尤其是EP-A-0647448由此已经描述了一种活性物质缓释的止痛活性制剂，它由大量基质组成，所述的基质含有0.1-3mm直径的控释阿片样止痛药作为单一日剂量。适于这种目的的基质可以形成球状体、微珠、小丸或颗粒。这类基质的制备要求相对完善的配制方法，诸如用于小丸的层粘连凝聚法或用于球状体的挤压/成球法。

另一方面，许多阿片样活性物质在它们被制备时以晶体形式出现，使得存在一种直接使用它们的需求，即在药物制备过程中不需要所规定的完善配制方法。

因此，本发明的目的是提供一种含有至少一种阿片样活性物质的口服控释制剂，其中可以直接使用在制备活性物质过程中获得的晶体，即不需要完善的配制步骤。

按照本发明，通过提供控释晶体形式的阿片样止痛药的口服给药制剂可以达到这一目的，其中所述的晶体具有10μm-3mm的颗粒大小，它具有至少一种控释包衣层。    

所述的晶体优选具有50μm-1mm的颗粒大小。

本发明的制剂含有至少一种晶形的阿片样止痛药作为止痛活性物质。可以使用的阿片样止痛药是二氢吗啡酮、羟氢可待酮、吗啡、羟甲左吗喃、美沙酮、二氢可待因、可待因、二氢吗啡、哌替啶、芬太尼、氰苯双哌酰胺、丁丙诺啡、胺苯环己乙酯、曲马多、其特定的盐或其混合物。

特别优选将曲马多、盐酸曲马多、吗啡、盐酸吗啡和/或硫酸吗啡用作止痛药。

本发明制剂中的活性物质晶体可以是单晶或具有多晶结构。

除所述的阿片样止痛药外，本发明的制剂可以含有任意与阿片样止痛药表现出协同作用的非阿片样止痛药。这些非阿片样止痛药包括布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、异丙基安替比林、对乙酰氨基酚、萘普生、醋炎痛(acematacin)、阿司匹林、安乃近及其盐，优选它们的晶体形式。

本发明所用的制剂以控释、优选缓释所述的止痛药为特征。

通过提供具有至少一种控释包衣层的活性物质晶体可以达到这一目的。这种包衣层可确保所述的活性物质在所需期限内控释或缓释。与常规剂型、即那些没有控释包衣层的剂型相比，在这种方式中，能够有目的地控制起作用的时间期限。优选尽力以这样一种方式调整活性物质的释放，使得需要将所述的制剂每日至多给药两次、优选仅给药一次。

合适的包衣材料是任意的药物上安全的包衣材料，它们对于本领域普通技术人员来说是公知的。优选将天然的、任意修饰的或合成的聚合物用作包衣材料。这些是聚合物，诸如纤维素醚类或丙烯酸树脂类。特别优选的是：不溶于水的或水溶胀的纤维素衍生物，诸如烷基纤维素、优选乙基纤维素；或者不溶于水的丙烯酸树脂，诸如聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，诸如它们的盐类、酰胺类或酯类。

从现有技术中可以得知这些物质，例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang“Uberzogene Arzneiformen”，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998，69页及其下的内容中所述，并将该文献的内容引入本文作为参考。

除不溶于水的聚合物和蜡外，还通过优选使用高达30wt.％的非控释、优选  诸如聚乙烯吡咯烷酮这样的水溶性聚合物或诸如羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素这样的水溶性纤维素衍生物和/或公知的增塑剂也能够任意调整活性物质的释放速率。

除控释包衣层外，所述活性物质的晶体还可以含有另外的包衣层。

例如，可以将这类非控释的包衣材料的包衣材料涂布在所述的晶体表面上作为非控释的中间层。

优选用于这种中间层的包衣材料是纤维素醚类、聚乙烯酮类、聚丙烯酸酯类或者也可以是天然的聚合物。

还能够由活性物质晶体或由优选不同于所述活性物质的阿片样止痛药而优选在控释包衣层上制备另外的包衣层，在口服给药后这种活性物质以一种非控释的方式从该包衣层中被释放出来。通过这种多层包衣，能够在将所述的制剂