[发明专利]二环羧酸酯和二环羧酰胺的制备方法

摘要

本发明提供了二环羧酸酯和二环羧酰胺、它们的药用制剂和制备方法，以及它们在治疗哺乳动物的周期性偏头痛、呕吐、胃肠道疾病、精神分裂症或焦虑症中的应用。

主权项

1、制备式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的方法，式Ⅰ为：(Ⅰ)式中：Ra和Rb各自独立地是甲基；E是O、NH或S；R1和R1a各自独立地是氢、甲基、卤素、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷基)-S(O)t-、三氟甲基、氨基、羟基、(CH3)2NSO2-或(C1-C4烷基)CONH-；m是1或2；t是0、1或2；Z是0或NH；以及R2是奎宁环N-氧化物、1-氮杂二环[3、3、1]壬-4-基式中：R3是C1-C3烷基；p和q各自独立地是0-2的整数；Q是O或S；n是0或1；当n是0时，R4和R5之一是C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、羟基或由羟基、C1-C4烷氧基、或C1-C4酰氧基任选地取代的C1-C4烷基，R4和R5的另一个是氢或C1-C4烷基；当n是1时，R4、R5和R6之一是C1-C4烷基，R4、R5和R6的其它2个各自独立地是氢或C1-C4烷基，该制备方法包括：(a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ为：(Ⅱ)式中：X是OH或羧酸活化基团，R1、R1a、R2、Rb、E和m的定义同上，式Ⅲ为：H-Z-R2Ⅲ式中：Z和R2的定义同上，(b)氢化下式所示的硝基化合物，得到式中R1a是氨基的式Ⅰ化合物：式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或(c)卤化下式所示的化合物，产生式中R1a是卤素的式Ⅰ化合物：式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或(d)将下式所示的烷氧基化合物与去烃剂反应，产生式中R1a是羟基的式Ⅰ化合物：式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或(e)将下式所示的化合物与二甲胺反应，产生式中R1a是(CH3)2NSO2-的式Ⅰ化合物：式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，或(f)将下式所示的化合物与C1-C3烷基卤反应，式中：R1、R10、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，R2是R2a、R2b或R2c而R3是氢，或(g)将下式所示的化合物与氧化剂反应，式中：R1、R2、Ra、Rb、E、Z和m的定义同上，以及(h)将生成的产品任选地转化为药物上可接受的盐。