[发明专利]一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法在审
| 申请号： | 201910913464.4 | 申请日： | 2019-09-25 |
| 公开（公告）号： | CN110563721A | 公开（公告）日： | 2019-12-13 |
| 发明（设计）人： | 曹胜华;曹宁;孟健;董宏波;杜伟宏;罗红兵;唐克慧;王宇驰 | 申请（专利权）人： | 成都大学 |
| 主分类号： | C07D453/02 | 分类号： | C07D453/02 |
| 代理公司： | 51265 成都帝鹏知识产权代理事务所(普通合伙) | 代理人： | 黎照西 |
| 地址： | 610000*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明方法是以5‑氯水杨酸甲酯为原料，经乙酸酐硝化，氯化亚锡室温还原后采用碳酸二甲酯作为甲基化试剂并采用“一锅法”合成中间体V(6‑氯‑4‑甲基‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑8‑羧酸甲酯)，中间体V经水解得6‑氯‑4‑甲基‑3‑氧代‑3,4‑二氢‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑8‑甲酸(VI)，VI在TBTU催化下与游离的3‑氨基奎宁环双盐酸盐反应1h后成盐即得I(盐酸阿扎司琼)。本发明每步收率较高，后处理简单，每步反应时间较短，条件温和，同时采用低毒环保试剂，降低了能耗，节约了成本，更加利于工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 盐酸阿扎司琼 氯水杨酸甲酯 甲基化试剂 碳酸二甲酯 后处理 氨基奎宁 环保试剂 氯化亚锡 双盐酸盐 药物合成 羧酸甲酯 一锅法 乙酸酐 水解 成盐 甲酸 收率 硝化 制备 催化 还原 游离 能耗 合成 节约 | ||
【主权项】：
1.一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)硝化反应/n将5-氯水杨酸甲酯与乙酸酐在冰浴条件下以摩尔比1:3-1:5混合，搅拌溶解后滴加硝酸进行硝化反应，搅拌至反应结束后过滤，乙醇重结晶得中间体III；/n(2)还原反应/n将中间体III用有机溶剂溶解，分批加入氯化亚锡进行还原反应，所述中间体III与氯化亚锡总加入量的摩尔比为1:3-1:4，于室温下搅拌至反应结束，然后加入碱液调节pH至中性，加入有机溶剂萃取，浓缩得中间体IV；/n(3)环合反应/n将中间体IV与氯乙酰氯于冰浴条件下发生第一步环合反应2-5h，经萃取浓缩，浓缩物溶解升温至60-75℃与酚羟基发生第二步环合反应1-3h，反应结束后向其中滴加甲基化试剂，继续反应2-4h，反应结束后过滤得中间V；所述中间体IV、氯乙酰氯以及甲基化试剂摩尔比为1:1.05:1.1-1:1.1:1.15；/n(4)水解反应/n将中间体V搅拌下加入到醇-碱溶液中，升温至65-80℃水解反应2～3h，冰浴条件稀酸调节pH至1-2，过滤，干燥后得中间体VI。/n(5)缩合反应/n将中间体VI、TBTU、有机碱按照摩尔比1:1.05-1.15:1.1-1.5加入到游离的3-氨基奎宁环双盐酸盐中，于反应溶剂中缩合反应0.5-1.5h得中间体VII，过滤，滤液浓缩，向浓缩液中加入醇使之溶解，40-45℃下滴加浓盐酸调节pH至1-2，冷却至室温搅拌0.5-1h后得终产物盐酸阿扎司琼。/n
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