[发明专利]一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，属于化学制药领域，所述杂质包括KB‑2‑A，KB‑A和SM‑3‑B；KB‑2‑A的制备方法；KB‑A杂质的制备方法；SM‑3‑B杂质的制备方法。制备了起始物料中的杂质SM‑3‑B，中间产品中的杂质KB‑2‑A和KB‑A，目的是为了控制苹果酸卡博替尼的质量，对制备苹果酸卡博替尼过程中的杂质进行了控制；制备的杂质纯度高，可作为对照品对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行对照，对苹果酸卡博替尼中间体和起始物料进行定性和定量分析。

主权项

1.一种苹果酸卡博替尼合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括KB‑2‑A，KB‑A和SM‑3‑B；所述KB‑2‑A的制备方法，包括如下步骤：步骤a，向反应器皿A中依次加入KB‑1，KBTN‑SM‑2，异丙醇，加热回流5‑7小时，降至室温，搅拌14‑18小时；步骤b，抽滤，80‑120ml异丙醇淋洗滤饼；步骤c，向反应器皿B中加入180‑220ml乙醚，滤饼，室温搅拌1‑3小时，抽滤，45‑55℃鼓风烘干1.5‑2.5小时，得黄色固体即为KB‑2‑A杂质；所述KB‑A杂质的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)向反应器皿C中依次加入SM3‑0，THF，搅拌下滴加Et₃N，Et₃N内温为10‑20℃，Et₃N滴加完毕后保温反应0.5‑1.5小时；步骤(2)，向步骤(1)保温反应结束后滴加SOCl₂，滴加过程中有放热现象，滴加完毕后搅拌3‑5小时，得反应液；步骤(3)用400‑600ml EA稀释反应液，250‑350ml1N盐酸萃取，弃去有机相，将水相有1N盐酸调pH＝5～6，抽滤，滤饼用150‑250ml EA淋洗，45‑55℃鼓风烘干至恒重，得固体即为KB‑A杂质；SM‑3‑B杂质的制备方法，包括如下步骤：步骤A，向反应器皿D中依次加入SM3‑0，EA，滴加Et3N，Et3N的内温小于5℃，滴加完毕，室温搅拌0.5‑1.5小时；步骤B，之后滴加SOCl₂，SOCl₂内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌3‑5小时；步骤C，之后滴加苯胺，苯胺内温<10℃，滴加完毕，室温搅拌14‑18小时；步骤D，之后加13‑17ml水淬灭反应，分相，15‑25ml水洗涤有机相，碳酸钠水溶液洗涤有机相，保留水相，弃去有机相；步骤E，1N盐水调pH至3.5‑4.5，2*100ml EA萃取水相，合并有机相，40‑60ml饱和NaCl洗涤有机相，8‑12g无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩，得固体即为SM‑3‑B杂质。