[发明专利]3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为FGFR抑制剂

摘要

本发明提供通式(I)的3‑氨基‑5‑炔基吡唑类化合物，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明的新化合物是有广谱、强烈活性的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)抑制剂。

主权项

1.通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，以及它们的混合物：其中：A选自CR₄’或者N；X、Y分别独立地选自H或卤素；Z不存在或者为羰基R₁独立地选自氢、C_1‑6烷基；R₂、R₃独立地选自H卤素、‑CN、‑OR_a、‑SR_a、‑NR_bR_c、‑C(O)R_a、‑C(O)OR_a、‑C(O)NR_bR_c、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基或R₄选自H、卤素、‑CN、‑NO₂、‑L‑OR_a、‑L‑SR_a、‑L‑NR_bR_c、‑L‑C(O)R_a、‑L‑C(O)OR_a、‑L‑C(O)NR_bR_c、‑L‑S(O)_mR_a、‑L‑S(O)_mOR_a、‑L‑S(O)_mNR_bR_c、‑O‑C_1‑6亚烷基‑R₆、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑7环烷基、3‑7元杂环基、C_6‑10芳基或5‑10元杂芳基、‑L’‑C_3‑7环烷基、‑L’‑3‑11元杂环基、‑L’‑C_6‑10芳基或‑L’‑5‑10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R₅基团取代；R₄’独立地选自H、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基或‑OR_a；优选地，R₆’独立地选自H、C_1‑6烷基或‑OR_a；R₅选自H、‑NH₂、‑NHC_1‑6烷基、‑N(C_1‑6烷基)₂、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑C_1‑6亚烷基‑OR_a、‑L‑C_3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C_6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；或者同一个碳原子上的两个R₅一起形成氧代或硫代；其中：R₅任选地被1、2或3个R”基团取代，其中R”独立地选自H、‑OH、卤素、‑NO₂、羰基、‑L‑CN、‑L‑OR_a、‑L‑SR_a、‑L‑NR_bR_c、‑L‑C(O)R_a、‑L‑C(S)R_a、‑L‑C(O)OR_a、‑L‑C(S)OR_a、‑L‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑C(S)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(O)R_a、‑L‑O‑C(S)R_a、‑L‑N(R_b)‑C(O)‑R_a、‑L‑N(R_b)‑C(S)‑R_a、‑L‑S(O)_mR_a、‑L‑S(O)_mOR_a、‑L‑S(O)_mNR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑S(O)_m‑R_a、‑L‑N(R_b)‑S(O)_m‑NR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(O)OR_a、‑L‑N(R_b)‑C(S)OR_a、‑L‑O‑C_1‑6亚烷基‑OR_a、‑L‑C(O)‑C_1‑6亚烷基‑NR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(S)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(S)‑NR_bR_c、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、‑L‑C_3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C_6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；其中所述C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、‑L‑C_3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C_6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：‑L‑CN、‑NO₂、羰基、‑L‑OR_a、‑L‑SR_a、‑L‑NR_bR_c、‑L‑C(O)R_a、‑L‑C(S)R_a、‑L‑C(O)OR_a、‑L‑C(S)OR_a、‑L‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑C(S)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(O)R_a、‑L‑O‑C(S)R_a、‑L‑N(R_b)‑C(O)‑R_a、‑L‑N(R_b)‑C(S)‑R_a、‑L‑S(O)_mR_a、‑L‑S(O)_mOR_a、‑L‑S(O)_mNR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑S(O)_m‑R_a、‑L‑N(R_b)‑S(O)_m‑R_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(O)OR_a、‑L‑N(R_b)‑C(S)OR_a、‑L‑O‑C_1‑6亚烷基‑OR_a、‑L‑C(O)‑C_1‑6亚烷基‑NR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑N(R_b)‑C(S)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(O)‑NR_bR_c、‑L‑O‑C(S)‑NR_bR_c；R_a、R_b和R_c独立地选自H、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑7环烷基、3‑7元杂环基、C_6‑10芳基或5‑10元杂芳基、‑L‑C_3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C_6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；R_a、R_b和R_c任选进一步被一个或多个以下基团取代：C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、‑L‑C_3‑7环烷基、‑L‑3‑7元杂环基、‑L‑C_6‑10芳基或‑L‑5‑10元杂芳基；L选自化学键、‑C_1‑6亚烷基‑、‑C_2‑6亚烯基‑或‑C_2‑6亚炔基‑；L’选自化学键、‑O‑、‑NH‑、‑C(O)‑、‑C(O)NH‑、‑NHC(O)‑、‑C_1‑6亚烷基‑、‑C_2‑6亚烯基‑或‑C_2‑6亚炔基‑；m代表0、1或2。