[发明专利]一种尼尔雌醇的制备方法

摘要

本发明提供一种尼尔雌醇的制备方法，以乙炔化物作为起始原料，先与有机酮类进行缩酮反应，再分离出17β‑乙炔化物异构体，再精制得到纯度较高的17a‑乙炔化物，再与溴代环戊烷发生醚化反应得到尼尔雌醇粗品，精制后得到尼尔雌醇精品。与现有技术相比，本发明的制备方法能够制备得到高纯度的尼尔雌醇精品，且从源头上精制了原料，简化了尼尔雌醇的制备工艺，产率高，显著提高了反应经济性，降低了生产成本。

主权项

1.一种尼尔雌醇的制备方法，其特征在于，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：第一步、缩酮反应乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮的混合物；第二步、一次精制第一步的含缩酮的混合物与适量1,2‑二氯乙烷打浆，经过回流精制、降温、过滤、用1,2‑二氯乙烷和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤、干燥，得到17α‑乙炔化物粗品；第三步、二次精制第二步的17α‑乙炔化物粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后用适量乙酸乙酯夹带至干；再加入适量1,2‑二氯乙烷，搅拌均匀，静置过夜，经过滤、1,2‑二氯乙烷洗涤，得到固体；无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的固体干燥，得到17α‑乙炔化物精品；第四步、醚化反应反应器内加入配方量的第三步的17α‑乙炔化物精品、无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应1～2h；再加入配方量的乙醇‑溴代环戊烷混合溶剂，并保持回流4～6小时，反应结束后经过滤、洗涤、滤液浓缩至干，得到固体，并用无水乙醇夹带至干2～3次，得到含尼尔雌醇的产物；含尼尔雌醇的产物加入适量石油醚、过滤、用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤，得到的滤饼再用适量二氯甲烷溶解，二氯甲烷层水洗至中性，并分离出二氯甲烷层，然后对二氯甲烷层进行脱水脱色、过滤、洗涤，滤液浓缩至干，得到固体，并再次加入石油醚、过滤、用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤，得到尼尔雌醇粗品；加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α‑乙炔化物精品质量的2.5～3倍；加入的17α‑乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；第五步、产品精制第四步的尼尔雌醇粗品通过适量乙酸乙酯回流并脱色、过滤、洗涤、滤液浓缩至干，乙醇夹带2～3次，浓缩至干，再加入适量石油醚、过滤，用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤滤饼，检测杂质含量，如果不合格，则重复操作直至检测杂质合格，烘干、得到尼尔雌醇精品。