[发明专利]一种尼尔雌醇的制备方法

说明书

本发明提供一种尼尔雌醇的制备方法，以乙炔化物作为起始原料，先与有机酮类进行缩酮反应，再分离出17β‑乙炔化物异构体，再精制得到纯度较高的17a‑乙炔化物，再与溴代环戊烷发生醚化反应得到尼尔雌醇粗品，精制后得到尼尔雌醇精品。与现有技术相比，本发明的制备方法能够制备得到高纯度的尼尔雌醇精品，且从源头上精制了原料，简化了尼尔雌醇的制备工艺，产率高，显著提高了反应经济性，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体地说，是关于一种尼尔雌醇的制备方法。

背景技术

尼尔雌醇，化学名为3-(环戊氧基)-19-去甲基-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16α,17-二醇，为雌三醇衍生物，是雌二醇与雌酮的代谢物，属长效缓释雌激素类药物。尼尔雌醇主要用于治疗绝经妇女雌激素缺乏引起的症状，围绝经期综合期综合征、老年性阴道炎和萎缩性尿道炎，预防绝经后的心血管疾病，预防骨质疏松症等。

现有技术中，通常以雌酚酮为原料制备尼尔雌醇的路线，反应路线长，且反应过程中产生大量17β-乙炔化物构型，需用缩丙酮反应及柱层析等手段进行分离，分离操作复杂、产率低，纯度低，导致反应十分不经济，成本增加。

因此，有必要研发新的尼尔雌醇的制备方法，以克服现有技术中的上述技术缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种尼尔雌醇的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

尼尔雌醇的制备方法，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：

第一步、缩酮反应

乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮(Ⅲ)的混合物；

第二步、一次精制

第一步的含缩酮(Ⅲ)的混合物与适量1,2-二氯乙烷打浆，经过回流并脱色、降温、过滤、用1,2-二氯乙烷和乙酸乙酯的混合溶剂洗涤、干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后用适量乙酸乙酯夹带至干；再加入适量1,2-二氯乙烷，搅拌均匀，静置过夜，经过滤、1,2-二氯乙烷洗涤，得到固体；无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的固体干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)精品；

第四步、醚化反应

反应器内加入配方量的第三步的17α-乙炔化物(Ⅰ)精品、无水碳酸钾和无水乙醇，回流反应1～2h；再加入配方量的乙醇-溴代环戊烷混合溶剂，并保持回流4～6小时，反应结束后经过滤、洗涤、滤液浓缩至干，得到固体，并用无水乙醇夹带至干2～3次，得到含尼尔雌醇(Ⅳ)的产物；

含尼尔雌醇的产物加入适量石油醚、过滤、用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤，得到的滤饼再用适量二氯甲烷溶解，二氯甲烷层水洗至中性，并分离出二氯甲烷层，然后对二氯甲烷层进行脱水脱色、过滤、洗涤，滤液浓缩至干，得到固体，并再次加入石油醚、过滤、用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤，得到尼尔雌醇(Ⅳ)粗品；

加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α-乙炔化物精品质量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；

第五步、产品精制

第四步的尼尔雌醇(Ⅳ)粗品通过适量乙酸乙酯回流并脱色、过滤、洗涤、滤液浓缩至干，乙醇夹带2～3次，浓缩至干，再加入适量石油醚、过滤，用石油醚和乙醇的混合溶剂洗涤滤饼，检测杂质含量，如果不合格，则重复操作直至检测杂质合格，烘干、得到尼尔雌醇(Ⅳ)精品。