[发明专利]一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法

摘要

本发明公开了一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法，所述抗癌肿药物西地尼布化学名称为4‑(4‑氟‑2‑甲基吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为C₂₅H₂₇FN₄O₃，其结构式为：；本发明通过醚化反应与还原反应生成4‑[（2‑氟‑4‑氨基）苯基]氧基‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉,最终通过氧化环合反应生成西地尼布，避免了通过现有的氯化反应合成而导致使用对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，保护了环境，工艺过程简洁，快捷方便，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，质量可控，适合工业化生产。

主权项

1.一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法，所述抗癌肿药物西地尼布化学名称为4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为C25H27FN4O3，其结构式为：，其特征在于：制成所述抗癌肿药物西地尼布的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将4-羟基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉①加入到反应容器内，于浓酸存在下加热至一定温度，在惰性气体保护下慢慢加入2-氟-4-硝基苯酚②，不断搅拌反应一段时间，分子间脱水发生醚化反应，后将反应温度降至室温，进行减压蒸馏，生成4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③；（2）将步骤（1）生成的4-[（2-氟-4-硝基苯基）]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉③加入盛有有机溶剂的反应容器内，在无水环境下加入乙炔、金属催化剂与还原剂，充分混合搅拌，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④；（3）将步骤（2）生成的4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉④于有机溶剂中加入乙炔、催化剂、助催化剂及氧化剂，充分混合搅拌，升温至120℃，搅拌反应1小时，降至室温，TLC检测完成，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析，发生氧化环合反应，生成4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉⑤，即抗癌肿药物西地尼布。