[发明专利]一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法

说明书

本发明公开了一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法，所述抗癌肿药物西地尼布化学名称为4‑(4‑氟‑2‑甲基吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉，其化学式为C25H27FN4O3，其结构式为：；本发明通过醚化反应与还原反应生成4‑[（2‑氟‑4‑氨基）苯基]氧基‑6‑甲氧基‑7‑[3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基]喹唑啉,最终通过氧化环合反应生成西地尼布，避免了通过现有的氯化反应合成而导致使用对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，保护了环境，工艺过程简洁，快捷方便，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，质量可控，适合工业化生产。

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法。

背景技术

西地尼布(Cediranib)是阿斯利康公司正在开发的一种可能用于治疗癌症的口服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。2010年3月阿斯利康宣布西地尼布在和贝伐单抗分别、联合化疗用于转移性结直肠癌的直接比较临床研究中未能达到主要终点。目前，西地尼布针对其它如脑胶质瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等实体瘤的多项临床研究仍在进行。

专利第WO2000/47212号、第WO2006117552号和第CN102603718号报道了西地尼布的合成方法。该方法采用苄基保护的氯代喹唑啉母核(IV)与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)反应生成中间体(V)，该中间体(V)再通过脱苄基和醚化等7-位的官能团转化制得西地尼布(I),其反应为：

专利第WO2000/47212号和第WO2008053221号报道了西地尼布合成的另一种方法。与上述方法不同的是，先进行7-位侧链的官能团转化，制得西地尼布前体酮(II)，该化合物(II)再通过氯化后与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)反应生成西地尼布(I)，其反应为：

虽然第二种方法省去了羟基保护及脱保护的步骤，但喹唑啉母核与侧链4-氟-5-羟基-2-甲基吲哚(III)的缩合均需要通过氯化来实现。由于氯化反应涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，有时还要涉及相关官能团的保护和脱保护。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的西地尼布的制备方法。

发明内容

一种抗癌肿药物西地尼布的制备方法；本发明通过醚化反应与还原反应生成4-[（2-氟-4-氨基）苯基]氧基-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]喹唑啉,最终通过氧化环合反应生成西地尼布，避免了通过现有的氯化反应合成而导致使用对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，保护了环境，工艺过程简洁，快捷方便，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：