[发明专利]一种肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种星形两亲聚合物及其构筑胶束为载体的纳米药物及其制备方法。该星形两亲聚合物以多元醇为内核，通过活化引发甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)聚合，再利用活性环氧功能基团分别与胺基封端的疏水链段(A‑NH₂)和靶向基团(B)修饰的聚乙二醇(B‑PEG‑NH₂)反应得到的。疏水链段优选聚乳酸(PLA‑NH₂)或聚己内酯(PCL‑NH₂)，靶向基团优选茴香酰胺(Anis)或苯硼酸(PBA)。本发明制备的星形两亲聚合物原材料廉价易得，生物相容性好，制备工艺相对简单易行。同时，以其构筑胶束为载体的纳米药物能够在血液中长循环、且具有主动靶向功能，因而具有良好抑瘤效能。

主权项

1.一种具有肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)以多元醇为核ATRP引发单体S-Brx的制备：将多元醇和进一步除水的三乙胺以及二氯甲烷加到圆底烧瓶中，冷却到0℃，接着滴加含溴单体，滴加时间控制为2h，滴加完毕后继续在0℃下保温反应2h，接着缓慢升温至30℃反应48h即可；反应结束后产物用分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和去离子水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥，旋蒸、干燥即得以多元醇为核ATRP引发单体S-Brx，其中x＝3,4,5,6…；(2)星形聚合物S(PGA)x的制备：将步骤(1)制备的ATRP引发单体S-Brx和甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于溶剂中，控制体系的含固量为40％，接着加入催化剂溴化亚铜和配体N,N,N',N,'N”-五甲基二亚乙基三胺，经三次冷冻-抽真空-融化-鼓氩气循环后，20-30℃下反应0.25-1h，过中性氧化铝柱子除铜盐，接着用正己烷沉淀，干燥，即得星型聚合物S(PGA)x，其中x＝3,4,5,6…；(3)星形两亲聚合物S(PGA-g-(A-r-PEG-B)x的制备：将步骤(2)制备的星形聚合物[S(PGA)x]溶于四氢呋喃中，首先加入胺基封端的疏水链段A-NH2，40℃反应12h，接着再加入靶向功能基团修饰的聚乙二醇B-PEG-NH2，40℃反应12h，该反应利用星形聚合物S(PGA)x中的活性环氧基团EG分别与A-NH2和B-PEG-NH2反应得到产物，结束反应用正己烷沉淀、干燥，即得星形两亲聚合物[S(PGA-g-(A-r-PEG-B)x]，其中x＝3,4,5,6…；(4)具有肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物的制备：将步骤(3)所制备的星形两亲聚合物[S(PGA-g-(A-r-PEG-B)x]和小分子抗肿瘤药物D按照9:1～4:1的质量比溶于有机溶剂，超声使其充分溶解，然后逐滴匀速滴加到去离子水中，继续搅拌1h，然后过滤、旋除有机溶剂，即得目标产物肿瘤主动靶向星形两亲聚合物胶束纳米药物。