[发明专利]甲磺酸奥斯替尼的制备方法

摘要

本发明公开了甲磺酸奥斯替尼的制备方法，所述甲磺酸奥斯替尼化学名称为N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(AZD9291)，其化学式为C28H33N7O2.CH4O3S；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进奥斯替尼原料药的经济技术发展，降低了生产成本，适于大批量生产。

主权项

甲磺酸奥斯替尼的制备方法，所述甲磺酸奥斯替尼化学名称为N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(AZD9291)，其化学式为C28H33N7O2.CH4O3S，其特征在于：制成所述甲磺酸奥斯替尼的制备方法包括以下工艺步骤：（1）将2‑硝基‑3H‑4‑羟基嘧啶③中加入三氯化铁、稀硫酸和水的混合溶液，在一定温度条件下，生成2‑硝基‑3H‑4‑嘧啶酮④，在生成的2‑硝基‑3H‑4‑嘧啶酮④中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷存在下进行反应，生成2‑硝基‑3H‑4‑氯嘧啶⑤，将制得的2‑硝基‑3H‑4‑氯嘧啶⑤中通入氨气，加入催化剂，发生还原反应，生成2‑氨基‑3H‑4‑氯嘧啶⑥；（2）将1H‑吲哚①加入到50%的氢氧化钠溶液中，并加入溴苄和催化剂，反应生成1‑甲基‑1H‑吲哚②；（3）将步骤（1）生成的2‑氨基‑3H‑4‑氯嘧啶⑥和步骤（2）所生成的1‑甲基‑1H吲哚②中加入氯化剂、三氯氧磷在0℃下，发生缩合反应，生成2‑氨基‑3H‑4‑（1‑甲基‑1H‑3‑基）嘧啶⑦；（4）将2‑硝基‑4‑氨基‑1‑氯苯⑧中加入无机碱和催化剂，在55℃下发生反应，生成2‑硝基‑4‑氨基‑1‑苯酚⑨，在2‑硝基‑4‑氨基‑1‑苯酚⑨中加入氯甲烷，生成1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑苯胺⑩；在1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑苯胺⑩中加入丙烯酰氯⑪，发生取代反应，生成1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑丙烯酰胺基苯⑫；（5）将步骤（4）制得的1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑丙烯酰胺基苯⑫中加入液溴和催化剂，在醋酸中发生取代反应，生成1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑丙烯酰胺基‑5‑溴苯⑬；（6）将步骤（5）制得的1‑甲氧基‑2‑硝基‑4‑丙烯酰胺基‑5‑溴苯⑬中加入N,N,N，‑三甲基乙二胺⑭，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成1‑甲氧基‑2‑硝基‑5‑[(N‑（二甲基氨基）乙基）‑N‑甲基氨基]‑4‑丙烯酰胺基苯⑮；（7）将步骤（6）制得的1‑甲氧基‑2‑硝基‑5‑[(N‑（二甲基氨基）乙基）‑N‑甲基氨基]‑4‑丙烯酰胺基苯⑮和步骤（3）制得的2‑氨基‑3H‑4‑（1‑甲基‑1H‑3‑基）嘧啶⑦在硫化氨和相关溶剂中发生缩合反应，生成奥斯替尼⑯；（8）将步骤（7）制得的奥斯替尼⑯中加入甲磺酸，发生反应可制得奥斯替尼的甲磺酸盐甲磺酸奥斯替尼⑰。