[发明专利]一种依折麦布中间体的生产方法

摘要

本发明公开了两阶段3步制备依折麦布中间体的方法：阶段1：以常见商品对羟基苯甲醛和对氟苯胺为反应物、水为试剂，加热缩合生成席夫碱，收率可达97.0％。阶段2：本阶段含两步，首先，用手性还原试剂R‑CBS和硼烷二甲基硫醚还原起始物料1得原位中间体。该原位中间体直接与阶段1所得席夫碱反应，得终产品依折麦布中间体，收率可达75.0％以上，本阶段第一步依次使用硫酸溶液、5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤有机相，最后用水洗涤并用硫酸钠干燥有机相，充分去除了各种有机和无机杂质，虽然原位中间体不分离，但纯度高。这样制得的原位中间体与席夫碱反应，所得依折麦布中间体收率高、纯度高。

主权项

1.一种依折麦布中间体的生产方法，其特征在于，其化学反应式为：阶段1：阶段2：所述阶段2步骤如下：室温和氮气保护下，投入二氯甲烷，冷却至10℃后投入硼烷二甲硫醚，继续冷却至‑10～‑5℃后投入(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷溶液，5％L‑抗坏血酸溶液，搅拌15分钟，升温至约8℃，于5小时内缓慢加入起始物料1的二氯甲烷溶液，继续保温搅拌2小时，冷却至‑5～0℃，缓慢投入冷甲醇和50％过氧化氢，升温至20℃，于30分钟内投入4N硫酸溶液，搅拌15分钟，分离，水相用28L×2二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用2N硫酸溶液洗涤，再用5％亚硫酸钠溶液和10％氯化钠溶液洗涤，最后用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷，冷却得油状物，卸料，投入二氯甲烷和席夫碱，冷却至‑10℃，于45分钟内加入三乙胺，搅拌15分钟后于45分钟内加入三甲基氯硅烷，然后保温搅拌1.5小时，冷却至‑25℃，2小时内加入四氯化钛，保温搅拌反应5小时后于30分钟内投入醋酸溶液，卸料至0℃的7％酒石酸溶液，在0℃搅拌反应1小时，然后于3小时内缓慢升至室温，再在室温搅拌反应3小时，投入20％亚硫酸钠溶液，搅拌3小时，分离，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥有机相，用二氯甲烷洗涤，在40℃蒸出二氯甲烷至半体积，氮气保护下，在40℃于20分钟内投入38.5kg N,O‑双三甲硅基乙酰胺，然后10分钟内冷却至10℃，保持10分钟后，然后加热至回流，保持回流2小时后在40℃真空蒸出二氯甲烷，接着在40℃减压脱气5小时，室温下投入甲醇，加热至45℃蒸出甲醇以去除痕量的二氯甲烷，冷却至室温后于30分钟内投入甲醇，搅拌15分钟，离心，自旋干燥15分钟，用冷甲醇洗涤，进一步自旋干燥，卸料，在55℃干燥至水分小于0.5％，得依折麦布中间体；所述阶段2的收率大于75％。