[发明专利]细胞毒性苯并二氮杂䓬衍生物

摘要

本发明涉及新型具有抗增殖活性的苯并二氮杂衍生物，并且更具体地涉及式(I)‑(VII)的新型苯并二氮杂化合物。本发明也提供将所述苯并二氮杂化合物连接于细胞结合剂的缀合物。本发明还提供使用本发明的所述化合物或缀合物用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症的组合物及方法。

主权项

一种细胞毒性化合物，其包含具有键合至其的反应性基团的能够将所述细胞毒性化合物共价连接于细胞结合剂(CBA)的连接基团，其中所述细胞毒性化合物由下式中的任一者：或其药学上可接受的盐表示，其中：N和C之间的双线表示单键或双键，条件是当其是双键时，X不存在且Y是‑H，或具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，而当其是单键时，X是‑H，具有键合至其的反应性基团的连接基团或氨基保护部分；Y是‑H或离去基团，其选自‑OR、‑OCOR’、‑OCOOR’、‑OCONR’R”、‑NR’R”、‑NR’COR”、‑NR’NR’R”，任选取代的5或6元含氮杂环(如，哌啶、四氢吡咯、吡唑、吗啉等)、由‑NR’(C＝NH)NR’R”表示的胍基、氨基酸或由‑NRCOP’表示的肽，其中P’是氨基酸或含有2至20个氨基酸单元的多肽、‑SR、‑SOR’、‑SO2M、‑SO3M、‑OSO3M、卤素、氰基和叠氮基；或Y是亚硫酸盐(HSO3、HSO2或与阳离子形成的HSO3‑、SO32‑或HSO2‑的盐)，偏亚硫酸氢盐(H2S2O5或与阳离子形成的S2O52‑的盐)，单、二、三和四硫代磷酸盐(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2或与阳离子形成的PO3S3‑、PO2S23‑、POS33‑或PS43‑的盐)，硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS‑、RiSO、RiSO2、RiSO3，硫代硫酸盐(HS2O3或与阳离子形成的S2O32‑的盐)，连二亚硫酸盐(HS2O4或与阳离子形成的S2O42‑的盐)，二硫代磷酸盐(P(＝S)(ORk’)(S)(OH)或其与阳离子形成的盐)，异羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH或与阳离子形成的盐)，甲醛次硫酸氢盐(HOCH2SO2‑或与阳离子形成的HOCH2SO2‑的盐，诸如HOCH2SO2‑Na+)或其混合物，其中Ri是具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基且被选自‑N(Rj)2、‑CO2H、‑SO3H和‑PO3H中的至少一个取代基取代；Ri可进一步被本文所述的烷基取代基任选取代；Rj是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；Rk’是具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，芳基，杂环基或杂芳基；M是‑H或阳离子；每次出现时，R独立地选自‑H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc，任选取代的具有6至18个碳原子的芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，或任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；R’和R”各自独立地选自‑H，‑OH，‑OR，‑NHR，‑NR2，‑COR，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc，和任选取代的具有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；Rc是‑H或具有1至4个碳原子的取代或未取代的直链或支链的烷基，或具有键合至其的反应性基团的连接基团；n是1至24的整数；W选自C＝O、C＝S、CH2、BH、SO和SO2；X’选自‑H，氨基保护基，具有键合至其的反应性基团的连接基团，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元‑(CH2CH2O)n‑Rc，任选取代的具有6至18个碳原子的芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，和任选取代的含有1至6个独立地选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环；Y’选自‑H、氧代基团、具有键合至其的反应性基团的连接基团、任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，任选取代的6至18元芳基，任选取代的含有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元杂芳基环，任选取代的具有1至6个杂原子的3至18元杂环；R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自‑H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，聚乙二醇单元‑(OCH2CH2)n‑Rc，卤素，胍基[‑NH(C＝NH)NH2]，‑OR，‑NR’R”，‑NO2，‑NCO，‑NR’COR”，‑SR，由‑SOR’所表示的亚砜，由‑SO2R’所表示的砜，磺酸盐‑SO3‑M+，硫酸盐‑OSO3‑M+，由‑SO2NR’R”所表示的磺酰胺，氰基，叠氮基，‑COR’，‑OCOR’，‑OCONR’R”和具有键合至其的反应性基团的连接基团；R6是‑H、‑R、‑OR、‑SR、‑NR’R”、‑NO2、卤素或具有键合至其的反应性基团的连接基团；Z和Z’独立地选自‑(CH2)n’‑、‑(CH2)n’‑CR7R8‑(CH2)na’‑、‑(CH2)n’‑NR9‑(CH2)na’‑、‑(CH2)n’‑O‑(CH2)na’‑和‑(CH2)n’–S‑(CH2)na’‑；n’和na’相同或不同，且选自0、1、2和3；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自‑H，‑OH，‑SH，‑COOH，‑NHR’，聚乙二醇单元‑(OCH2CH2)n‑，氨基酸，具有2至6个氨基酸的肽单元，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基；R9独立地选自‑H，任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，聚乙二醇单元‑(OCH2CH2)n‑；A和A’相同或不同，且独立地选自‑O‑、氧代(‑C(＝O)‑)、‑CRR’O‑、‑CRR’‑、‑S‑、‑CRR’S‑、‑NR5和‑CRR’N(R5)‑；每次出现时，R5独立地为‑H或任选取代的具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基；D和D’相同或不同，且独立地不存在或选自任选取代的具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，氨基酸，具有2至6个氨基酸的肽，和聚乙二醇单元(‑OCH2CH2)n‑；L不存在，为具有键合至其的反应性基团的连接基团，聚乙二醇单元(‑OCH2CH2)n‑，具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基或烯基，苯基，具有1至6个独立选自O、S、N和P的杂原子的3至18元杂环或5至18元杂芳基环，其中所述烷基、烯基任选地被具有键合至其的反应性基团的连接基团取代；苯基或杂环或杂芳基环可任选被取代，其中所述取代基可以是具有键合至其的反应性基团的连接基团；条件是所述化合物不是下述化合物中的任一者：