[发明专利]自家趋化素抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、L、A、Q、W和HET各自如本文所定义。本发明的化合物是自家趋化素(ATX)酶活性的抑制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含其的药物组合物、以及它们在治疗增殖性紊乱例如癌症、以及其中涉及ATX活性的其他疾病或状况(例如，纤维化)中的用途。

主权项

一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有以下示出的结构式(I)：其中：R1和R2独立地选自H、(1‑8C)烷基、(4‑7C)环烷基、4元‑7元杂环基、5元‑6元杂芳基、‑S(O)yRa或C(O)Ra，其中Ra选自H、(1‑4C)烷基或(1‑4C)烷氧基，y是0、1或2，并且其中任何(1‑8C)烷基、(4‑7C)环烷基、4元‑7元杂环基或5元‑6元杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1‑4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRbRc、ORb、C(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、S(O)yRb(其中y是0、1或2)、SO2N(Rb)Rc、N(Rb)SO2Rc或(CH2)zNRbRc(其中z是1、2或3)、(4‑6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rb和Rc各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；或R1和R2被连接，使得它们连同它们被附接至的氮原子形成4元至10元单环或双环的杂环，所述4元至10元单环或双环的杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(1‑4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、NRdRe、ORd、C(O)Rd、C(O)ORd、OC(O)Rd、C(O)N(Re)Rd、N(Re)C(O)Rd、S(O)yRd(其中y是0、1或2)、SO2N(Re)Rd、N(Re)SO2Rd或(CH2)zNRdRe(其中z是1、2或3)、(4‑6C)杂环基、6元芳基或5元或6元杂芳基，其中Rd和Re各自独立地选自H或(1‑4C)烷基；L是任选地被氟、(1‑2C)烷基或氧代所取代的(1‑3C)亚烷基；R4a、R4b、R4c和R4d各自独立地选自H、卤素、(1‑2C)烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑2C)卤代烷基、(1‑2C)烷氧基或(1‑2C)卤代烷氧基；A是C(＝X)或CRfRg；其中X是O、NH或S；并且Rf和Rg独立地选自H或(1‑2C)烷基；Q选自‑NH‑S(O)y‑、‑S(O)y‑NH‑、‑C(O)NRh‑、‑NRhC(O)‑、‑NRh‑S(O)(NH)‑、‑S(O)(NH)‑NRh‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑CH2CH2‑、‑CH2NRh‑或‑NRhCH2‑，其中y是0、1或2并且Rh选自H或(1‑2C)烷基；HET是任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的5元或6元含氮杂芳基：H、(1‑4C)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、羧基、氨基甲酰基、酰氨基或氨基磺酰基；W是下式的基团：‑Q1‑Ri‑其中：Q1被附接至HET并且是‑C(O)‑或‑CH2‑；并且Ri被附接至R3并且选自‑CHRj‑、‑NRj‑或‑O‑，其中Rj选自H或(1‑2C)烷基；或W是下式的基团：‑Rk‑Q2‑其中：Q2被附接至R3并且选自‑C(O)‑或‑CH2‑；并且Rk被附接至HET并且选自CHRl、NRl、O或S(O)y，其中y是0、1或2并且Rl是H或(1‑4C)烷基；R3选自(1‑6C)烷基、苯基、(4‑8C)碳环基、杂芳基或杂环基，所述(1‑6C)烷基、苯基、(4‑8C)碳环基、杂芳基或杂环基中的每个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(1‑4C)烷基、卤素、(1‑4C)卤代烷基、(1‑4C)烷氧基、(1‑4C)卤代烷氧基、(3‑6C)环烷基、(3‑6C)环烷基(1‑2C)烷基、(2‑4C)烯基或(2‑4C)炔基。