[发明专利]吡咯并[2;3-d]嘧啶类化合物的高效制备方法

摘要

本发明公开了一种吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物的高效制备方法。该方法以化合物II和化合物III为初始原料，在碱的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；中间体化合物IV与化合物4‑羟基‑3,5‑二甲基苯甲腈在碱的作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；中间体化合物V与4‑氨基苯甲腈在碱和催化剂/配体的作用下，经布赫瓦尔德‑哈特维希偶联反应生成关键中间体化合物VI；关键中间体化合物VI在三氟乙酸作用下生成中间体化合物VII，最后经碱解生成目标产物。本方法反应选择性高，操作简单，原子经济性好，且避免了剧毒试剂和易爆试剂的使用，降低了生产能耗，并将总收率提高至39％。

主权项

1.吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将起始原料化合物II和化合物III溶解在非质子性溶剂中，在氢化钠的作用下发生亲核反应生成中间体化合物IV；其中，化合物II：化合物III：氢化钠三者的摩尔比为1.0:1.0‑1.5:1.0‑2.0，所述的非质子性溶剂为N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺，反应温度为20‑30℃；(2)将中间体化合物IV和4‑羟基‑3,5‑二甲基苯甲腈溶于非质子性溶剂中，在碳酸钾作用下发生芳香亲核取代反应生成中间体化合物V；其中，化合物IV:4‑羟基‑3,5‑二甲基苯甲腈：碳酸钾三者的摩尔比为1.0:0.9‑1.5:1.0‑2.0，所述的非质子性溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜或N,N‑二甲基甲酰胺，反应温度为20‑80℃；(3)将中间体化合物V与4‑氨基苯甲腈加入到非质子性溶剂中，在碳酸铯以及催化剂/配体分别为三(二亚苄基丙酮)二钯/4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽的作用下发生布赫瓦尔德‑哈特维希偶联反应得到化合物VI；其中，化合物V：4‑氨基苯甲腈：碳酸铯：三(二亚苄基丙酮)二钯：4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:1.0‑1.5:1.5‑2.0:0.015‑0.2:0.015‑0.2，所述的非质子性溶剂为四氢呋喃、N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或者1,4‑二氧六环，反应温度80‑140℃；(4)将中间体化合物VI溶于非质子性溶剂中，在三氟乙酸作用下，生成中间体化合物VII；其中，化合物VI：三氟乙酸的摩尔比为1:5.0‑100.0，非质子性溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷或二氯甲烷，反应温度为20‑30℃；(5)将中间体化合物VII溶于反应介质中，加入氢氧化钠水溶液进行中间体化合物的碱解得到最终产物I；其中化合物VII与氢氧化钠的摩尔比为1:1.0‑5.0，反应介质为与水互溶性溶剂，反应温度为20‑30℃；所述化合物I至化合物VII的结构式如下所示：