[发明专利]5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的盐酸盐的制备及其应用

摘要

本发明提出一种5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸的盐酸盐的制备方法，所述制备方法是以5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为原料通过氧化，再酯化形成5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯，在四(三苯基膦)钯催化下，与亲核试剂反应，得到5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯，水解得到5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸；与酸作用形成盐。本发明提出了新的合成路线，制得的中间体5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸(H4)，可以在常规的条件下与盐酸反应得到5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸盐酸盐。可提供制备利尿剂、促尿钠排泄药、心血管病和由过量的盐和水滞留造成的疾病的有价值的药物活性化合物的中间体。

主权项

1.一种5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸的盐酸盐的制备方法，其特征在于，其中5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸的结构式为：所述盐为式H4的化合物与盐酸加成的盐；所述的制备方法，包括步骤：S1以5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为原料，以高锰酸钾或高锰酸钠为氧化剂，进行氧化反应，达到反应终点后，将反应产物溶解于弱碱性溶液中，用有机溶剂萃取除杂，分离出水相经过酸化处理，再用有机相萃取得到5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸；S2：5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸，在酸性条件下与醇类化合物发生酯化反应，形成5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯，所述醇类化合物为甲醇；S3：在气体保护和四(三苯基膦)钯催化条件下，5‑溴‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯与亲核试剂反应，得到5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯，所述亲核试剂为氰化亚铜、Zn(CN)2和NaCN中的一种，反应的温度为80～100℃；S4：5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯在气体保护和弱碱性条件下水解，得到5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸；所述弱碱性条件是将5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸甲酯溶于ROH水溶液中而形成，所述弱碱为氢氧化锂，氢氧化铵中一种或两种，所述ROH为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或多种；所述ROH水溶液中的弱碱浓度为1～5mol/L；S5：5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸在无水异丙醇中与盐酸作用，形成5‑氰基‑4‑甲氧基‑2‑吡啶甲酸盐酸盐。