[发明专利]一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法

摘要

本发明提供一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法，以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，制得化合物（1），再在Vilsmeier试剂中进行反应，在5号位引入甲酰基，制得化合物（2），化合物（2）和硝基乙烷在奎尼丁‑醋酸铜催化下进行不对称Henry反应，制得化合物（3），然后化合物（3）经乙酸酐乙酰化制得化合物（4），在7号位引入氰基制得化合物（6），最后通过钯碳加氢一步还原两个官能团，得到高手性纯度的目标化合物：（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。本发明在路线前期利用廉价的奎宁丁进行不对称Henry反应引入手性中心，避免了后期的拆分，设计合理，操作简便，有效的提高了收率，降低了成本，适合放大生产。

主权项

1.一种用于合成西洛多辛的吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下操作步骤：1）以吲哚啉为起始原料，将其与苯甲酸和1‑氯‑3‑溴丙烷进行反应，在吲哚啉的1号位引入苯甲酰氧基丙基，制得化合物（1）：1‑（3‑苯甲酰氧基丙基）吲哚啉；2）将化合物（1）在Vilsmeier试剂中进行反应，在5号位引入甲酰基，制得化合物（2）：[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑甲酰基]吲哚啉；3）将化合物（2）和硝基乙烷在含有手性催化剂：奎尼丁‑醋酸铜的甲醇、乙醇或异丙醇溶剂中进行不对称Henry反应，制得化合物（3）：（1R,2R）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(1‑羟基‑2‑硝基丙基)]吲哚啉；4）将化合物（3）和乙酸酐在缚酸剂：三乙胺和催化剂：4‑二甲氨基吡啶的存在下进行反应，制得化合物（4）：（1R,2R）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(1‑乙酰氧基‑2‑硝基丙基)]吲哚啉；5）将化合物（4）在由DMF与三氯氧磷反应制得的Vilsmeier试剂中进行反应，在7号位引入甲酰基，制得化合物（5）：（1R,2R）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(1‑乙酰氧基‑2‑硝基丙基)‑7‑甲酰基]吲哚啉；6）将化合物（5）与羟胺进行反应，反应完成后在脱水剂：乙酸酐的作用下，制得化合物（6）：（1R,2R）‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(1‑乙酰氧基‑2‑硝基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉；7）将化合物（6）在催化剂：钯碳或雷尼镍和还原剂：氢气的作用下进行还原反应，制得化合物（7）：西洛多辛关键中间体（R）‑1‑[1‑(3‑苯甲酰氧基丙基)‑5‑(2‑氨基丙基)‑7‑氰基]吲哚啉。