[发明专利]一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法

摘要

本发明涉及一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法，该胶束由具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰多糖聚合物在水介质中自组装形成。本发明采用透明质酸‑脱氧胆酸‑组氨酸聚合物为载体，通过超声法或透析法制备肿瘤主动靶向的内涵体pH敏感型聚合物胶束，包载难溶性抗肿瘤药物。本发明利用EPR介导的被动靶向、CD44受体主动靶向和pH敏感靶向策略协同机制，从血液长循环、肿瘤组织蓄积、细胞摄取和胞内释药这四个药物输送关键阶段进行“全程靶向”引导，实现多级靶向递药，有效提高胞内药物浓度，为提高难溶性抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效提供一种新型的载体和制剂策略。

主权项

1.一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束，其特征在于该胶束是由具有内涵体pH敏感特性的疏水化修饰多糖聚合物和难溶性抗肿瘤药物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中自组装形成，所述聚合物按照如下工艺步骤制备成具有亲水链段和疏水链段，其中亲水链段为具有CD44受体靶向特性的透明质酸，疏水链段选自脱氧胆酸，并在其末端连接内涵体pH敏感单元组氨酸的结构形式，1）脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸的合成将脱氧胆酸溶于反应溶剂中，以1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺为活化剂，室温下活化2～24 h；将三苯甲基组氨酸甲酯盐酸盐溶于反应溶剂中，加入三乙胺，然后缓慢滴加到上述脱氧胆酸混合液中，于30～50℃温度条件下搅拌反应12～48 h，收集产物，减压干燥，得到脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸；2）透明质酸‑脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸的合成将透明质酸溶于反应溶剂中，在40～60℃温度条件下搅拌溶解，冷却至室温；然后加入1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳二亚胺和羟基琥珀酰亚胺，冰浴下活化2～5 h；将步骤1）得到的脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸溶于反应溶剂中，然后缓慢滴加到上述透明质酸混合液中，于40～70℃温度条件下搅拌反应6～12 h，于室温下继续搅拌反应24～48 h，收集产物，产物经透析纯化、冷冻干燥，得到透明质酸‑脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸；3）透明质酸‑脱氧胆酸‑组氨酸的合成；将步骤2）所得透明质酸‑脱氧胆酸‑三苯甲基组氨酸溶于三氟乙酸，加入苯甲硫醚，室温下搅拌2～12 h，收集产物，产物经透析纯化、冷冻干燥，得到透明质酸‑脱氧胆酸‑组氨酸。