[发明专利]一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种新的制备盐酸阿考替胺三水合物(Acotiamide hydrochloride)的方法。该制备方法包括如下步骤(1)取2‑[N‑(2,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑乙氧基羰基‑1,3‑噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N‑二甲基甲酰胺反应得到2‑[N‑(2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧基羰基)‑1,3‑噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；(2)将步骤(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N‑二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂中制得式Ⅱ化合物；(3)将上述式Ⅱ化合物与N,N‑二异丙基乙二胺反应制得红棕色黏稠状液体；(4)加入乙醇、浓盐酸，反应得到盐酸阿考替胺三水合物粗品；(5)盐酸阿考替胺三水合物粗品经重结晶得到精制的盐酸阿考替胺三水合物。该方法具有节能环保、生产成本低、产品质量高的优点。

主权项

一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：(1)取2‑[N‑(2,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑乙氧基羰基‑1,3‑噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N‑二甲基甲酰胺，搅拌回流反应8h；冷却至室温，加入10％盐酸水溶液，析出灰白色固体，搅拌4h后，离心，水洗涤滤饼；在80℃～90℃，–0.095Mpa下，干燥得到2‑[N‑(2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧基羰基)‑1,3‑噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；(2)将步骤(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N‑二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂，加热至完全溶解，加入活性碳，在此温度下搅拌30分钟；过滤，滤液搅拌自然冷却析晶，离心，在80℃～90℃，–0.095Mpa下，干燥得到2‑[N‑(2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧基羰基)‑1,3‑噻唑(式Ⅱ化合物)；(3)取N,N‑二异丙基乙二胺，加热至70℃～75℃，在3小时内分四批加入上述式Ⅱ化合物，升温至95℃～105℃，搅拌10h后，冷却至30℃，得到红棕色黏稠状液体；(4)向上述液体中加入乙醇，搅拌1h，溶解得到深棕色溶液，继续加入乙醇，滴加浓盐酸，控制内温不超过50℃，搅拌5h，析出白色固体，静置1h，离心得到盐酸阿考替胺粗品；(5)将步骤(4)制得的盐酸阿考替胺粗品，加入一定比例的乙醇和水的混合溶剂，加热搅拌完全溶解，加入活性碳，热过滤，滤液自然降温，待析出白色固体后，离心，得到精制后的盐酸阿考替胺三水合物。