[发明专利]慢阻肺药物罗氟司特的制备方法

摘要

本发明为慢阻肺药物罗氟司特的制备方法。其中文化学名是3‑(环丙基甲氧基)‑N‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺。本发明工艺路线采用可广泛获取的二羟基取代苯甲酸衍生物作为起始原料，避免了贵金属催化剂的使用，缩短了合成工艺路线，大大降低生产成本；通过采用安全高效，廉价易得的固体二氟甲基醚化试剂取代气体试剂引入二氟甲氧基，减少了副反应，提高了反应的选择性；通过羧基与氨基的缩合高效地得到目标产物。

主权项

一种抗阻肺药物罗氟司特的制备方法，其特征在于：以3，4‑二羟基苯甲酸甲酯为原料，经过单醚化、醚化、水解、酰胺化四步反应可以高产率的得到目标产物，具体步骤为(1)化合物1在溶剂A中，在碱B的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到2的化合物，反应温度为25‑150℃，反应时间为1‑24h；二氟甲基化反应中，以N，N‑二甲基甲酰胺或二甲亚砜为溶剂，单取代收率高达53％；3，4‑二羟基苯甲酸甲酯∶二氟氯乙酸钠∶碱的当量比为1∶1∶1.5～1∶1.2∶2；二氟甲基化反应中二氟氯乙酸钠的加料速度为0.5ml/min～3ml/min；(2)化合物2在溶剂C中在碱D的作用下，与环丙甲基化试剂反应得到3的化合物，该反应温度为25‑100℃，反应时间为1‑24h；(3)R＝‑OH、C1‑6烷氧基、苄氧基、取代苄氧基时化合物3在溶剂E中在碱F的作用下，反应结束后再经过酸G调至酸性得到4的化合物，反应温度为10‑100℃，反应时间为1‑24h；(4)化合物4在溶剂H中与试剂I作用反应得到活性中间体，反应温度为20‑120℃，反应时间为1‑24h；3，5‑二氯‑4‑氨基吡啶在溶剂J中在碱K的作用下得到活化的氨基负离子，反应温度为0‑100℃，反应时间为1‑10h；再将前者缓慢滴加到后者反应体系中，反应温度为10‑100℃，反应时间为1‑24h。