[发明专利]炔基醇和应用方法

摘要

本发明涉及式(0)的化合物，其中A¹-A⁸、R⁴和R⁵各自具有如本文所述的含义。式(0)的化合物及其药物组合物可用于治疗其中观测到不希望的或过度活化的NF-kB信号传导的疾病和障碍。

主权项

式(0)的化合物或其立体异构体或盐，其中:环A是单环或稠合的二环；A₁是N或CR¹；A₂是N、NR²或CR²；A₃是N、NR³或CR³；A₄是N或CH；且A₁‑A₄中的一个、两个或三个是N，其中:R¹选自H、卤素、OH、NR^aR^b、C₁‑C₃烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₃烷氧基和3‑11元的杂环基，其中R¹各自任选地被F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；R²选自H、OH、NR^aR^b、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₁‑C₆烷氧基、3‑6元的杂环基氧基、苯基和3‑11元的杂环基，其中R²各自任选地被R^c取代；R³选自H、任选地被卤素取代的C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、NR^aR^b和卤素；或R¹和R²一起形成选自C₃‑C₇环烷基、苯基和3‑11元的杂环基的环基团，其中所述环基团任选地被R^d取代；或R²和R³一起形成环基团，其选自C₃‑C₇环烷基、苯基和3‑11元的杂环基，其中所述环基团任选地被R^d取代；R⁴选自C₁‑C₆烷基、CH₂F和CH₂OH；R⁵是任选地被R^e取代的3‑11元的杂环基；或R⁴和R⁵一起形成任选地被R^e取代的C₃‑C₁₁环烷基或者任选地被R^e取代的3‑11元的杂环基；A₅‑A₈之一是N，且其他的是CR⁶，或者均是CR⁶；R⁶每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、OH、OCH₃、OCHF₂、OCH₂F、OCF₃、SH、SCH₃、SCHF₂、SCH₂F、CN、CH₃、CHF₂、CH₂F、CH₂OH、CF₃、NO₂和N₃；或两个R⁶一起形成任选地被R^e取代的5‑6元的杂环基；R^a选自H和C₁‑C₆烷基，其任选地被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃或CF₃取代；R^b选自H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、C₃‑C₆环烷基、C(O)R^g、苯基和3‑11元的杂环基，其中R^b可任选地被C₁‑C₃烷氧基、F、OH、CN、SH、CH₃、CF₃或任选地被R^e取代的3‑6元的杂环基取代；R^c和R^d各自独立地选自卤素、‑(X¹)_0‑1‑CN、‑(X¹)_0‑1‑NO₂、‑(X¹)_0‑1‑SF₅、‑(X¹)_0‑1‑OH、‑(X¹)_0‑1‑NH₂、‑(X¹)_0‑1‑N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑CF₃、C_1‑C₆烷基、C_1‑C₆卤代烷基、C_1‑C₆杂烷基、C_1‑C₆烷氧基、C_1‑C₆烷硫基、氧代基、‑(X¹)_0‑1‑C_1‑C₆烷基、‑(X¹)_0‑1‑C_3‑C₁₀环烷基、‑(X¹)_0‑1‑3‑11元的杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C₆‑C₁₀芳基、‑C(＝O)(X¹)₁‑C_3‑C₁₀环烷基、‑C(＝O)(X¹)₁‑3‑11元的杂环基、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OH、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(H)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1NH₂、‑(X¹)_0‑1‑S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOH)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、‑(X¹)‑SC(＝Y¹)OR^1a和‑(X¹)‑SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)，其中X¹选自C_1‑C₆亚烷基、C_1‑C₆亚杂烷基、C_2‑C₆亚烯基、C_2‑C₆亚炔基、C_1‑C₆亚烷基氧基、C_3‑C₇亚环烷基、3‑11元的亚杂环基和亚苯基；R^1a和R^1b各自独立地选自C_1‑C₆烷基、C_1‑C₆卤代烷基、C_1‑C₆杂烷基、C_3‑C₇环烷基、(C_3‑C₇亚环烷基)C_1‑C₆烷基、3‑11元的杂环基、(3‑11元的亚杂环基)C_1‑C₆烷基、C₆芳基和(C₆‑C₁₀亚芳基)C_1‑C₆烷基，或者R^1a和R^1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0‑3个另外的选自N、O和S的杂原子的3‑11元的杂环基；Y¹是O、NR^1c或S，其中R^1c是H或C_1‑C₆烷基；其中R^c或R^d取代基的任何位置，包括R^1a、R^1b和R^1c，在每次出现时各自独立地被0至4个R^f取代基进一步取代，所述R^f取代基选自卤素、CN、NO₂、SF₅、OH、NH₂、‑N(C_1‑C₆烷基)₂、‑NH(C_1‑C₆烷基)、氧代基、C_1‑C₆烷基、C_1‑C₆羟基烷基、C_1‑C₆杂烷基、C_1‑C₆烷氧基、C_1‑C₆烷硫基、C_3‑C₇环烷基、3‑11元的杂环基、‑C(＝O)N(H)(C_1‑C₆烷基)、‑C(＝O)N(C_1‑C₆烷基)₂、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)OC_1‑C₆烷基、‑C(＝O)OH、‑N(H)C(＝O)(C_1‑C₆烷基)、‑N(C_1‑C₆烷基)C(＝O)(C_1‑C₆烷基)、‑N(H)C(＝O)OC_1‑C₆烷基、‑N(C_1‑C₆烷基)C(＝O)OC_1‑C₆烷基、‑S(O)_1‑2C_1‑C₆烷基、‑N(H)S(O)_1‑2C_1‑C₆烷基、‑N(C_1‑C₆烷基)S(O)_1‑2C_1‑C₆烷基、‑S(O)_0‑1N(H)(C_1‑C₆烷基)、‑S(O)_0‑1N(C_1‑C₆烷基)₂、‑S(O)_0‑1NH₂、‑C(＝O)C_1‑C₆烷基、‑C(＝O)C_3‑C₇环烷基、‑C(＝NOH)C_1‑C₆烷基、‑C(＝NOC_1‑C₆烷基)C_1‑C₆烷基、‑NHC(＝O)N(H)(C_1‑C₆烷基)、‑NHC(＝O)N(C_1‑C₆烷基)₂、‑NHC(＝O)NH₂、‑N(C_1‑C₆烷基)C(＝O)N(H)(C_1‑C₆烷基)、‑N(C_1‑C₆烷基)C(＝O)NH₂、‑OC(＝O)C_1‑C₆烷基、‑OC(＝O)OC_1‑C₆烷基、‑OP(＝O)(OC_1‑C₆烷基)₂、‑SC(＝O)OC_1‑C₆烷基和‑SC(＝O)N(C_1‑C₆烷基)₂，其中R^f的任何烷基位置任选地被卤素取代；且R^e选自卤素、OH、C₁‑C₆烷基和氧代基；且R^g选自C₁‑C₆烷基和C₃‑C₆环烷基，其中R^g任选地被卤素或氧代基取代。