[发明专利]左旋盐酸倍他洛尔合成工艺

摘要

本发明公开了一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，该工艺采用对羟基苯乙醇和R-环氧卤丙烷为起始原料，在一定条件下经过烷基化、胺化、保护、烷基化、脱保护等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。与现有技术比较而言,该工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短。

主权项

一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于：所述方法包括以下步骤：　 （1）在碱性化合物的存在下,将对羟基苯乙醇和R‑环氧卤丙烷以1∶1～11摩尔比溶于 有机溶剂中，在于100～150℃条件下反应2～8小时，重结晶得S‑1‑(4‑(2‑羟乙基)苯氧基)‑ 2，3‑环氧丙烷白色固体；         （2）S‑1‑(4‑(2‑羟乙基)苯氧基)‑2，3‑环氧丙烷于有机溶剂中与胺化试剂以摩尔比1∶1～ 20在0～50℃下反应2～30小时，重结晶得到S‑1‑(4‑(2‑羟乙基)苯氧基)‑3‑异丙胺基‑2‑ 丙醇白色固体；        　（3）将S‑1‑(4‑(2‑羟乙基)苯氧基)‑3‑异丙胺基‑2‑丙醇溶解在有机溶剂中，加入保护试剂苯甲腈和酸性催化剂，三者摩尔比为1∶1～20∶0.005～0.5，于40～150℃加热反应1～ 20小时，得到其保护产物(5S)‑2‑(4‑((3‑异丙基‑2‑苯基噁唑啉)‑5‑甲氧基)苯基)乙醇；    （4）将(5S)‑2‑(4‑((3‑异丙基‑2‑苯基噁唑啉)‑5‑甲氧基)苯基)乙醇溶解在有机溶剂中，与环丙甲基卤化物以1∶1～10摩尔比，在碱催化下、在相转移催化剂存在下,于‑15～95 ℃反应2～18小时，得到(5S)‑5‑(4‑((2‑环丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基‑3‑异丙基‑2‑苯基噁唑啉；   （5） 将无机酸加入到(5S)‑5‑(4‑((2‑环丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基‑3‑异丙基‑2‑苯基噁唑啉的水溶液或醇溶液中，0～60℃温度下搅拌1～12小时，经萃取、干燥，得到左旋倍他洛尔S‑1‑(4‑(2‑环丙基甲氧基乙基)苯氧基)‑3‑异丙胺基‑2‑丙醇；   （6）将左旋倍他洛尔S‑1‑(4‑(2‑环丙基甲氧基乙基)苯氧基)‑3‑异丙胺基‑2‑丙醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当PH＝1～5时，搅拌1～6小时，重结晶得到白色结晶S‑1‑(4‑(2‑环丙基甲氧基乙基)苯氧基)‑3‑异丙胺基‑2‑丙醇的盐酸盐。