[发明专利]多功能主动靶向透明质酸‑聚乳酸载体合成及其抗肿瘤药物胶束制备方法

摘要

本发明属于高分子化学和药物制剂领域。具体涉及主动靶向透明质酸‑聚乳酸载体的合成及其抗肿瘤药物胶束的制备方法和应用；采用新型自组装技术通过静电作用，将两亲性的PEG嵌段聚酯共聚物与肿瘤靶向性配体透明质酸‑聚乳酸共聚物自组装形成多功能复合胶束，该载抗癌药胶束与复合胶束组合物，能显著提高难溶性肿瘤药溶解性或水溶性抗癌药的载药量与包封率，体内能生物降解，能够避免网状内皮系统(RES)的吞噬和肾脏的排泄，具有长循环作用，多功能组合物突出优势有肿瘤主动靶向作用，体内外药效学参数明显优于抗肿瘤药普通注射剂。临床上可接受的给药途径有注射给药或粘膜给药；剂型为注射剂、输液剂、注射冻干粉针剂或粉雾剂。

主权项

一种主动靶向透明质酸‑聚乳酸载体，其特征在于：透明质酸末端的羟基胺化，与聚乳酸中羧基通过酰胺键结合，为具有两亲性的嵌段共聚物载体，其中透明质酸分子量为4500～45000Da，聚乳酸分子量为1200～13000Da，m范围为20～92，n范围为30～103；所述透明质酸与聚乳酸的重量比为1∶0.2～0.8，其结构通式(I)：所述透明质酸‑聚乳酸共聚物(I)载体的制备方法包括如下步骤：(1)聚乳酸的合成将D，L‑丙交酯适量加入圆底烧瓶中，油浴温度为100‑135℃，待丙交酯熔融，加入催化剂Sn(Oct)2，通氮气排净容器中空气，逐步升温至140～175℃温度，聚合反应6‑8h，加有机溶剂a纯化，真空干燥，即得聚乳酸固体；聚乳酸的活化：将聚乳酸溶于有机溶剂a，加N，N‑二环己基碳二亚胺和N‑羟基‑琥珀酰亚胺，氮气保护，室温反应24h，用有机溶剂b沉淀，抽滤，真空干燥，即得聚乳酸‑NHS；(2)透明质酸‑聚乳酸的合成透明质酸的末端胺化合成：将N，N‑二乙基乙二胺用pH7‑9.5磷酸盐缓冲液溶解，称取透明质酸加纯化水溶解滴入上述溶液中，磁力搅拌2～6h；加还原试剂，控制温度8～20℃反应1～3h，室温反应8～16h；将反应物放入透析袋中，用PBS缓冲溶液透析两天，冷冻干燥冻干，即得透明质酸‑NH2；称取透明质酸‑NH2适量，加pH7‑9.5 PBS缓冲溶液超声溶解，加聚乳酸‑NHS有机溶剂a，室温磁力搅拌反应15‑30h，采用有机溶剂a，除去杂质沉淀；用纯化水透析24‑72h，除去杂质，冷冻干燥，即得透明质酸‑聚乳酸固体；其中所述有机溶剂a为甲醇、乙醇、乙醚、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜一种或混合物；所述溶剂b为石油醚、冰乙醚、乙酸乙酯的一种或混合物；所述还原试剂选自氰基硼氢化钠和硼氢化钠。