[发明专利]基于MIM蛋白环肽抑制剂的靶向长循环脂质体及其制备方法与应用

摘要

发明提供的基于MIM蛋白环肽抑制剂的靶向长循环脂质体，其结构式如（I）所示；本发明还提供了上述基于MIM蛋白环肽抑制剂的靶向长循环脂质体的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。该脂质体选择性强、安全性高，可以实现肿瘤细胞靶向给药，降低肿瘤药物的毒副作用，且小分子环肽抑制剂S3‑a02可以与该脂质体包覆的其它抗肿瘤药物发挥双重药效，极大的提高肿瘤治疗效果。

主权项

基于MIM蛋白环肽抑制剂的靶向长循环脂质体的制备方法，所述基于MIM蛋白环肽抑制剂的靶向长循环脂质体其结构式如(I)所示：其中，S3‑a02为x为3～20的整数，y为3～20的整数，n为10‑150的整数；其特征在于：包括以下步骤：1)双对硝基苯基碳酸酯聚乙二醇的合成：在三乙胺的催化下，聚乙二醇与过量的对硝基苯基氯甲酸酯室温下反应10‑15h，过滤，滤液蒸干，依次用乙醚、乙酸乙酯重结晶，得双对硝基苯基碳酸酯聚乙二醇；2)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑对硝基苯基碳酸酯的合成：在三乙胺的催化下，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和过量的双对硝基苯基碳酸酯聚乙二醇40‑50℃下反应5‑10h，加入乙酸和乙腈，过滤，滤液蒸干，加入碳酸氢钠水溶液溶解，超滤，冻干，得二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑对硝基苯基碳酸酯；3)二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑环肽的合成：将二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑对硝基苯基碳酸酯溶于氯仿中，减压蒸馏除去溶剂形成脂膜；将环肽S3‑a02溶于稀盐酸中，加入脂膜并轻摇使脂膜充分分散；再加入pH为9.0的Tris缓冲液混匀，0‑10℃反应10‑16h；产物在以水为介质、分子量为3.5KD的透析袋透析2‑3天，冻干，即得；步骤1)中，溶剂为二氯甲烷，所述聚乙二醇为PEG2000、PEG4000或者PEG6000；步骤2)中，溶剂为氯仿，溶剂、乙酸和乙腈的体积比为20：(2‑4)：(4‑6)，碳酸氢钠水溶液的质量百分比浓度为15‑25％；步骤3)中，稀盐酸的浓度为1‑3mol/L。