[发明专利]利用RNF43突变状态选择WNT信号转导抑制剂给药的癌症患者

摘要

公开了用于确定预计将受益于Wnt拮抗剂的治疗性给药的癌症患者的生物标志物、方法和检测。生物标志物包括RNF43和ZNRF3基因缺失、降低的RNF43和ZNRF3mRNA表达、降低的RNF43和ZNRF3蛋白表达、RNF43和ZNRF3失活突变、磷酸化LRP6、磷酸化蓬乱、和卷曲蛋白表达的检测。这些生物标志物可以与用Wnt通路抑制剂治疗的癌症患者的更好结果相关。

主权项

一种预测肿瘤细胞生长对Wnt抑制剂的抑制的敏感性的方法，包括：(a)检测取自患者的肿瘤细胞的样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是选自：(ⅰ)用于确定杂合性丢失的在RNF43染色体区域和/或在ZNRF3染色体区域的DNA拷贝数；(ⅱ)用于检测RNF43基因和/或ZNRF3基因中的失活突变的、取自癌症组织的经测序的基因组DNA、cDNA或RNA；(ⅲ)RNF43mRNA表达和/或ZNRF3mRNA表达；(ⅳ)RNF43蛋白表达和/或ZNRF3蛋白表达；(ⅴ)RNF43基因丢失和/或ZNRF3基因丢失的功能性作用；或者(vi)生物标志物(ⅰ)–(ⅴ)的组合；(b)将所述肿瘤细胞样品中的生物标志物水平与选自如下组的生物标志物对照水平进行比较：(ⅰ)已与对Wnt抑制剂的敏感性相关联的生物标志物对照水平；和(ⅱ)已与对Wnt抑制剂的耐受性相关联的生物标志物对照水平；和(c)如果所述患者的肿瘤具有失活RNF43或ZNRF3突变，如果患者的肿瘤具有减少的RNF43或ZNRF3拷贝数，或者所述患者肿瘤具有降低的RNF43mPNA或蛋白质表达或者降低的ZNRF3mRNA或蛋白质表达，这表明所述患者肿瘤有可能对Wnt抑制剂敏感，则选择所述患者为预计将受益于所述Wnt抑制剂的治疗性给药。