[发明专利]利用RNF43突变状态选择WNT信号转导抑制剂给药的癌症患者

说明书

优先权声明

本申请要求2012年2月28日提交的美国临时专利申请序列号61/604,290的优先权。

技术领域

本发明总体上涉及包含用于肿瘤细胞或癌细胞检测的细胞膜结合抗原或细胞膜结合受体的测量或测试方法及其组合物或测试条，具体地本发明涉及鉴定预计将受益于Wnt抑制剂治疗的癌症患者。本发明还涉及一种用于特别选择的患者的Wnt抑制剂或者包含该Wnt抑制剂的药物组合物。

背景技术

在生物学和医学中，经典Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)通路是一系列的细胞内信号转导事件，这些事件涉及到分泌的Wnt配体、细胞表面受体和转录共激活因子β-连环蛋白、以及这些核心蛋白成分的许多其他效应物和调节物。在Wnt配体不存在的情况下，β-连环蛋白常常被引起其多链泛素化(poly-ubiquitination)和蛋白酶体降解的多蛋白复合体磷酸化。当Wnt蛋白结合到其受体时，细胞质β-连环蛋白通过对破坏复合体的抑制而被稳定，并且转位到细胞核而激活Wnt靶基因的转录。

用于Wnts的一级受体是卷曲(Frizzled，FZD)家族的蛋白质，以LRP5或LRP6(LDL受体相关蛋白5和6)作为Wnt/β-连环蛋白信号转导的必需辅助受体。Nusse R(2005)，Cell Research 15(1):28-32。卷曲受体是具有长半胱氨酸富集区的七次跨膜分子。LRP5/6辅助受体是单次跨膜蛋白。Huang H-C和Klein PS(2004)Genome Biol.5(7):234。与LRP5相比LRP6占优势，LRP5只是成人骨稳态所必需的。McDonald BT等人(2009)Developmental cell17(1):9-26。

非经典Wnt信号转导是β-连环蛋白依赖性的。卷曲受体(Frizzled receptors)参与非经典Wnt信号转导，但LRP6辅助受体对于非经典通路活动则不是必需的。存在至少两个非经典Wnt信号转导通路：平面细胞极性(PCP)通路、和Wnt钙释放通路。

在胚胎发育期间，Wnt/β-连环蛋白信号转导对于细胞生长和分化的调节而言是重要的。在成年人中，Wnt信号转导促进组织稳态并且其调节异常与多种人类疾病(特别是癌症)有关。Nusse R(2005)Cell Research 15(1):28-32。

Wnt通路的异常过度激活常常对于结直肠癌的肿瘤发生而言是重要的。还已证明其他类型癌症与异常Wnt信号转导有关。这些其他类型癌症包括胰腺癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌。Wnt/PCP非经典通路中的提高的活性也与肿瘤发生有关。

现已开发出用于治疗Wnt依赖性肿瘤的Wnt信号转导拮抗剂。许多Wnt抑制剂例如Porcupine抑制剂、端锚聚合酶(tankyrase)抑制剂、卷曲抗体(Frizzled antibodies)和LRP6抗体，正被开发用于癌症治疗。然而，这些Wnt抑制剂中的大部分是将Wnt信号转导通路的上游蛋白成分作为标靶。这些Wnt抑制剂将不会抑制带有Wnt通路下游基因突变的肿瘤中的Wnt信号转导，因此常常不能有效地对抗带有存在于Wnt通路下游基因例如APC(腺瘤性结肠息肉病)、AXIN1/2、和β-连环蛋白中的致癌突变的肿瘤。

被确定为带有Wnt通路上游基因突变的肿瘤的缺乏已阻碍了Wnt抑制剂的临床开发。因此，本领域中需要Wnt通路上游成分的基因或基因产物中的癌症相关Wnt通路突变的鉴定方法。

发明内容