[发明专利]一种加米霉素的制备方法

摘要

本发明提供了一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；（2）由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A；（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A；（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素；所述制备方法成本低廉、反应过程温和、易于放大生产。

主权项

一种加米霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A：在50‑70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)‑9‑去氧‑红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3‑6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3‑7；反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3‑5：1，25%氨水与红霉素A的重量比为0.5‑2：1；（2）由9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A：在20℃‑60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A在醇类溶剂中重排成9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A，其中，氢氧化锂与9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为2‑5：1，醇溶剂与9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5‑10：1；反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3‑5：1，25%氨水与9(E)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的重量比为0.5‑2：1；(3)由9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A合成9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A：在‑5℃‑5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9‑脱氧‑8a‑氮杂‑8a‑高红霉素A，其中，9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1： 1.5‑2.5：2‑4，丙酮与9(Z)‑9‑去氧‑9‑羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3‑10：1，对甲苯磺酰氯与用于溶解对甲苯磺酰氯的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；（4）由9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A合成9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A：在‑5℃‑5℃下，将硼氢化钠分批加入9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6‑7，反应得到9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的摩尔比例为3‑10：1，醇类溶剂与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5‑10：1；反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A摩尔比为1‑2：1，甲基叔丁基醚与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5‑10：1，碳酸钾与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A摩尔比为2‑4：1，二氯甲烷与9‑去氧‑12‑脱氧‑9，12‑环氧‑8a，9‑二脱氢‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3‑10：1；（5）由9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A合成加米霉素：在20℃‑60℃下，将9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至‑5℃‑5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的摩尔比例为1‑2：1，吡啶硼烷与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的摩尔比为1.5‑4：1，醇类溶剂与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素 A的体积质量比按ml/g计为5‑10：1；粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A摩尔比为1‑2：1，甲基叔丁基醚与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5‑10：1，碳酸钾与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的摩尔比例为2‑4：1，二氯甲烷与9‑去氧‑8a‑氮杂‑8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3‑10：1。