[发明专利]一种加米霉素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化合物的制备方法，尤其是一种加米霉素的制备方法。

背景技术

加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素。加米霉素的结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、低残留、安全性高等优点。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。

已有的文献中包括：

（1）CN201110411660公开了一种加米霉素的制备方法，其合成方法如下：

将100kg9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A和12kg正丙醛置入反应釜中，同时反应釜中加入150L无水甲醇，溶解后得到混合液A；将43kg三乙酰氧基硼氢化钠置入100L无水甲醇中，得到混合液B；将混合液A滴加到混合液B中，用醋酸调节pH值为6-7；将pH值为6-7的混合液加热至50℃，反应2-3小时，冷却至室温，加入200L5%碳酸钠水溶液，搅拌10分钟，用乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯每次用量均为500L，并用10%盐酸洗涤两次，10%盐酸每次用量均为500L，洗涤后干燥、减压、蒸馏得到100.5kg加米霉素。

（2）CN102239174A公开了一种合成大环内酯化合物的方法，其合成方法如下：

将结构2化合物红霉素A(Z)肟（9-(Z)-9-去氧红霉素A肟）(30g)与吡啶(219.4ml)混合，加入4-甲苯磺酰氯的甲基叔丁基醚(64.4ml)溶液，在2℃至6℃搅拌所得溶液约4小时，后处理得到9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A（结构3）的淡黄色固体(19.26g)。在15℃至25℃于50bar的氢气压力，搅拌结构3的化合物(8g)，在含催化剂Pt/C5％(4.0g)的DMA（N，N-二甲基乙酰胺）(80ml)中的溶液。后处理得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A（结构7）(13.84g)的油状物。向（9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A）(13.84g)的油状残余物加入丙醛(80ml)，Pd/C3％(8.0g)催化剂和乙酸(7.5ml)，在40℃至45℃的温度于约20bar的氢气压力下，将悬浮液搅拌至少4小时。后处理得到加米霉素（结构式8）(6.9g)的粗制残余物。

文献(1)中，该方法的不足之处在于：直接采用昂贵的9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A（结构式7），成本较高，难于放大生产。

文献（2）中，该方法的不足之处在于：结构2化合物为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，该红霉素肟有两种异构体，该方法采用的异构体为热力学不稳定结构，存放不便，易于转化成9(E)-9-去氧-红霉素A肟；且由结构3向结构7以及由结构7向结构8还原过程均为钯炭催化进行，生产成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种反应过程温和的加米霉素的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：

（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A(以下简称为9(E)-9-去氧-红霉素A肟）：

在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3-6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3-7；

反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与红霉素A的重量比为0.5-2：1；

（2）由9(E)-9-去氧-红霉素A肟合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A（以下简称为9(Z)-9-去氧-红霉素A肟）：

在20℃-60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-红霉素A肟在醇类溶剂中重排成9(Z)-9-去氧-红霉素A肟，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的摩尔比为2-5：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为5-10：1；

反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的体积质量比按ml/g计为3-5：1，氨水（含量以NH3计为25%）与9(E)-9-去氧-红霉素A肟的重量比为0.5-2：1；