[发明专利]一种加米霉素的制备方法

权利要求书

1.一种加米霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A：

在50-70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3-6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3-7；

反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，25%氨水与红霉素A的重量比为0.5-2：1；

（2）由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A：

在20℃-60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A在醇类溶剂中重排成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A，其中，氢氧化锂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为2-5：1，醇溶剂与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；

反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5：1，25%氨水与9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的重量比为0.5-2：1；

(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A：

在-5℃-5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1：1.5-2.5：2-4，丙酮与9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1，对甲苯磺酰氯与用于溶解对甲苯磺酰氯的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；

（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A：

在-5℃-5℃下，将硼氢化钠分批加入9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6-7，反应得到9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3-10：1，醇类溶剂与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；

反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为2-4：1，二氯甲烷与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1；

（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素：

在20℃-60℃下，将9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至-5℃-5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为1-2：1，吡啶硼烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比为1.5-4：1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1；

粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A摩尔比为1-2：1，甲基叔丁基醚与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10：1，碳酸钾与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为2-4：1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10：1。