[发明专利]吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途

摘要

本发明涉及一种吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途。该化合物具有通式I的结构，本发明还提供该化合物的制备方法。活性筛选实验显示该化合物对Bcl-2抗凋亡蛋白成员和多种肿瘤细胞增殖具有抑制活性，可用于制备治疗Bcl-2抗凋亡蛋白成员过表达导致疾病的药物。本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物及其制药用途。

主权项

1.一种吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，式Ⅰ中，R₁是氢，C₁-C₆脂肪烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，或被一个或多个如下基团取代的芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆环烷基；R₁优选为没有取代或被一个或多个取代基取代的芳基，杂芳基，优选取代基为卤素，C₁-C₆烷基，卤C₁-C₆烷基；R₂是氢，（C₁-C₆）直链或支链烷基-氧羰基，没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基-（C₁-C₆）烷基-氧基羰基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆环烷基，芳基，杂芳基；R₂优选为氢，叔丁氧羰基和苄氧羰基；R₃是没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基（优选为芳基）：C₁-C₆脂肪烷基，羟基，卤素，硝基，氰基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧羰基，优选取代基为C₁-C₆脂肪烷基，硝基，卤素，氰基；R₄是天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，优选为苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸的残基。R₄没有取代或被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₁-C₆环烷基，优选取代基为羟基，卤素。