[发明专利]作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶

摘要

本发明为作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪和咪唑并嘧啶，涉及为诸如c‑Met的激酶抑制剂并用于治疗癌症和与激酶途径失调有关的其它疾病的咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪和咪唑并[1,2‑a]嘧啶，及其药用组合物。

主权项

一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：A是N或CH；(a)其中，当A是N时，Cy1是各自被1个‑W‑X‑Y‑Z任选取代的芳基或杂芳基，其中‑W‑X‑Y‑Z是OH或OC1‑6烷基；Cy2是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，所述取代基选自卤代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、N3、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2C(O)ORa2、C(=NRg)NRc2Rd2、NRc2C(=NRg)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(O)Re2Rf2、P(O)ORe2ORf2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、NRc2S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2；L1是(CR4R5)m、亚环烷基、O或S；L2是(CR7R8)r、亚芳基、亚杂芳基或(CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t，其中所述亚芳基或亚杂芳基被独立选自以下的1或2个取代基任选取代：卤代和C1‑6烷基；R1是H；R2是H或NH2；R4和R5独立选自H和C1‑6烷基；R7和R8是H；R9是H；Ra2和Ra4独立选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；Rb2、Rb3和Rb4独立选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基被独立选自OH、CN、氨基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基和C1‑6卤代烷氧基的1、2或3个取代基任选取代；Rc2和Rd2独立选自H、C1‑10烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基，其中所述C1‑10烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、芳基杂芳基、联芳基、杂芳基环烷基、杂芳基杂环烷基、杂芳基芳基和联杂芳基各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代：OH、CN、氨基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；或Rc2和Rd2与它们相连的N原子一起形成各自被独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基或杂芳基：OH、CN、氨基、卤代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基烷基、氰基烷基、芳基、杂芳基、C(O)ORa4、C(O)Rb4、S(O)2Rb3、烷氧基烷基和烷氧基烷氧基；Re2独立选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、(C1‑6烷氧基)‑C1‑6烷基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基；Rf2独立选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；Rg是H；m是1、2、3、4、5或6；r是0；s是0、1、2、3或4；和t是0、1、2、3或4，(b)其中，当A是CH，L1是(CR4R5)p‑(C3‑20亚环烷基)‑(CR4R5)q、(CR4R5)pO(CR4R5)q或(CR4R5)pS(CR4R5)q，p是0、1、2、3或4；q是0、1、2、3或4，所有其它变体与(a)中的定义相同；芳基是苯基或萘基；杂芳基选自吡啶基、N‑氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4‑噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基；环烷基是C3‑20环烷基；杂环烷基选自吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3‑二氢苯并呋喃基、1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基、苯并‑1,4‑二氧六环基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基；烷基是C1‑6烷基，烷氧基是C1‑6烷氧基。