[发明专利]一种盐酸表柔比星中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸表柔比星中间体4’-表柔红霉素盐酸盐的制备方法，包括三氟乙酰基保护、氧化、还原、水解等步骤，该方法有效阻止了甲基硫甲醚副产物的生成，同时在还原过程中提高了硼氢化钠的选择性，具有反应条件温和，反应总收率40％以上(以盐酸柔红霉素计)，纯度达99.5％。

主权项

一种盐酸表柔比星中间体4’‑表柔红霉素盐酸盐的合成方法，步骤如下：(1)N‑三氟乙酰基‑柔红霉素的制备氩气保护下，盐酸柔红霉素与三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应，反应0.8～1.5小时，反应液用碳酸氢钠调pH至7.0～8.0，再反应3～5小时，TLC控制反应终点制备N‑三氟乙酰基‑柔红霉素；(2)4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素的制备在二氯甲烷中五氧化二磷存在下，N‑三氟乙酰基‑柔红霉素被二甲亚砜氧化，再滴加三乙胺反应0.8～1.5小时，再加冰醋酸的二氯甲烷溶液，TLC检测反应终点，得4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素；(3)N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素的制备在二氯甲烷中，硼氢化钠和路易斯酸存在下还原4’‑酮基‑N‑三氟乙酰基‑柔红霉素，TLC控制反应终点，反应完毕用二氯甲烷和水稀释反应液，分液将有机相浓缩至干，用三氯甲烷溶解后加入硅胶柱中过柱，用体积比二氯甲烷∶甲醇＝493∶7作为展开剂洗脱，进行TLC检测收集层析液，将层析液浓缩，正己烷析晶，抽滤干燥得N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素；(4)4’‑表柔红霉素盐酸盐的制备将N‑三氟乙酰基‑4’‑表柔红霉素在氢氧化钠水溶液中脱保护，TLC检测控制反应终点，用1N盐酸调pH＝5±0.5，用二氯甲烷洗涤反应液后，水相再分别用0.5M碳酸氢钠溶液和0.5M碳酸钠溶液依次调pH值为7～8和8～8.2，并依次用二氯甲烷甲醇混合溶液提取，合并提取液，减压浓缩用氯化氢甲醇溶液调PH＝2～3，加正己烷析晶，抽滤、干燥得4’‑表柔红霉素盐酸盐。