[发明专利]一种克里唑替尼的制备方法

摘要

本发明提供了一种克里唑替尼的制备方法，包括以下步骤：1）以结构式如式（1）所示的苯乙酮为原料，制备（S）-构型的苯乙醇；2）制备硝基化合物；3）制备芳香胺化合物；4）制备溴代物；5）制备N-Boc化合物；6）制备克里唑替尼。本发明的克里唑替尼的制备方法，与现有技术相比具有以下优点：1、本发明使用有机小分子催化法代替已有的生物酶法和化学拆分法，整条路线反应周期短，收率高、操作简单，原料来源广，价格低廉；2、本发明提供的制备克里唑替尼的方法总收率高、所的产物光学纯度高、反应所需条件和反应过程易于控制、为药物克里唑替尼制备及生产提供了新的选择。

主权项

1.一种克里唑替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以结构式如式(1)所示的苯乙酮为原料，在溶剂中通过有机小分子催化剂Cat*的催化，在还原剂金属硼氢化物A₁和三烷基氯硅烷A₂的作用下，不对称还原为结构式如式(2)所示的(S)-构型的苯乙醇，反应温度为20～80℃；2)将上一步中制得的(S)-构型的苯乙醇在溶剂中与反应物A₃、反应物A₄及结构式如式(3)所示的2-硝基-3-羟基吡啶在催化剂C₁作用下反应得到结构式如式(4)所示的硝基化合物，所述的反应物A₃为三苯基磷，所述的反应物A₄为DEAD或DIAD，反应温度为-20～30℃；3)将上一步中制得的结构式如式(4)所示的硝基化合物在溶剂中与还原剂A₅反应生成结构式如式(5)所示的芳香胺化合物，反应温度为-20～30℃；4)将上一步中制得的结构式如式(5)所示的芳香胺化合物在溶剂中与化合物A₆反应生成结构式如式(6)所示的溴代物，所述的A₆为溴代试剂NBS或溴素，反应温度为-20～30℃；5)将上一步中制得的结构式如式(6)所示的溴代物与结构式如式(7)所示的硼酸酯在溶剂中与碱A₇和催化剂C₂共同作用生成结构式如式(8)所示的N-Boc化合物，反应温度为0～130℃；6)将上一步中制得的结构式如式(8)所示的N-Boc化合物在溶剂中与酸A₈反应得到结构式如式(9)所示的克里唑替尼，反应温度为-10～50℃。