[发明专利]一种克里唑替尼的制备方法

权利要求书

1.一种克里唑替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以结构式如式(1)所示的苯乙酮为原料，在溶剂中通过有机小分子催化剂Cat*的催化，在还原剂金属硼氢化物A₁和三烷基氯硅烷A₂的作用下，不对称还原为结构式如式(2)所示的(S)-构型的苯乙醇，反应温度为20～80℃；

2)将上一步中制得的(S)-构型的苯乙醇在溶剂中与反应物A₃、反应物A₄及结构式如式(3)所示的2-硝基-3-羟基吡啶在催化剂C₁作用下反应得到结构式如式(4)所示的硝基化合物，所述的反应物A₃为三苯基磷，所述的反应物A₄为DEAD或DIAD，反应温度为-20～30℃；

3)将上一步中制得的结构式如式(4)所示的硝基化合物在溶剂中与还原剂A₅反应生成结构式如式(5)所示的芳香胺化合物，反应温度为-20～30℃；

4)将上一步中制得的结构式如式(5)所示的芳香胺化合物在溶剂中与化合物A₆反应生成结构式如式(6)所示的溴代物，所述的A₆为溴代试剂NBS或溴素，反应温度为-20～30℃；

5)将上一步中制得的结构式如式(6)所示的溴代物与结构式如式(7)所示的硼酸酯在溶剂中与碱A₇和催化剂C₂共同作用生成结构式如式(8)所示的N-Boc化合物，反应温度为0～130℃；

6)将上一步中制得的结构式如式(8)所示的N-Boc化合物在溶剂中与酸A₈反应得到结构式如式(9)所示的克里唑替尼，反应温度为-10～50℃。

2.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中的硼氢化物A₁选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌；所述的三烷基氯硅烷A₂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三叔丁基氯丁烷或叔丁基二甲基氯硅烷；所述的有机小分子催化剂Cat*选自(R)-二苯基脯氨醇、(R)-二甲苯基脯氨醇、(R)-二萘基脯氨醇或其衍生物；所述的溶剂为醇类、醚类或其混合溶剂；所述的反应温度为70℃。

3.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的催化剂C₁为DMAP；所述的溶剂为醚类溶剂；所述的反应温度为室温。

4.根据权利要求3所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。

5.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的还原剂A₅为还原铁粉或锌粉；所述的溶剂为质子性溶剂；所述的反应温度为室温。

6.根据权利要求5所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的质子性溶剂选自乙醇、乙酸或其混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中的溶剂为四氯化碳；所述的反应温度为室温。

8.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)中的A₇为碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐；所述的C₃为醋酸钯、四三苯基磷钯或二氯二三苯基磷钯；所述的溶剂为极性非质子性溶剂；反应温度为87℃。

9.根据权利要求8所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的A₇为碳酸钾，所述的溶剂为二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求1所述的克里唑替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(6)中的酸A₈为HCl或三氟乙酸；所述的溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中或其两种以上溶剂的混合溶剂；反应温度为25℃。