[发明专利]一种克里唑替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种克里唑替尼的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

克里唑替尼是一种口服生物利用度较高的具有c-Met激酶催化活性的ATP竞争性小分子抑制剂，它能有效抑制c-Met的磷酸化，并能在体外有效抑制c-Met依赖的细胞增殖、迁移和侵袭(IC50值为5～20nmolPL)，此外，它还能有效抑制HGF刺激引起的内皮细胞增殖和侵袭以及血清刺激引起的血管形成。克里唑替尼耐受性良好，其抗肿瘤活性呈现明显的剂量依赖性[Cancer Res.，2007，67(9)：44082-44171]。

克里唑替尼的英文名：

(R)-3-(1-(2，6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-5-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amine；分子式：C₂₁H₂₂Cl₂FN₅O；分子量：449.12；外观：白色粉末。

结构式如下：

在c-Met抑制剂克里唑替尼的合成步骤中，中间体(2)的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前主要有两种合成工艺：

1)原始专利(WO2006021881A2，WO2007066187A2，WO2009036404A2)公开了克里唑替尼及关键中间体(2)的合成。上述已公开专利主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(2)见下式，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物A2，A2再通过酶催化的方法得到S2和R1的混合物，继续甲磺酰化得到R3与S2的混合物，乙酰化，水解得到关键中间体(2)。该方法的缺点是：①化合物A2的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻；②反应收率低，操作复杂，实验重现性差；③酶催化剂价格昂贵；④很难大规模工业化生产。

2)化学拆分法(CN101735198A)

以消旋体苯乙醇与拆分剂(0.5-0.9当量)缩合后分离得到手性代苯乙醇(2)，进一步经过缩合、还原、溴代、偶联、脱保护等多步反应制备得到克里唑替尼。本发明方法制备克里唑替尼，原料易得、反应条件温和、光学纯度好，但是拆分一步最高只能有50％的收率，所以整个路线收率偏低(见下式)。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中采用生物酶催化，步数多，周期长和化学拆分法收率低，不利于大规模生产的缺点，提供一种采用不对称催化法一步合成关键中间体(2)的成本低廉、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产的克里唑替尼的制备方法。

本发明的克里唑替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)以结构式如式(1)所示的苯乙酮为原料，在溶剂中通过有机小分子催化剂Cat*的催化，在还原剂金属硼氢化物A₁和三烷基氯硅烷A₂的作用下，不对称还原为结构式如式(2)所示的(S)-构型的苯乙醇，反应温度为20～80℃；

2)将上一步中制得的(S)-构型的苯乙醇在溶剂中与反应物A₃、反应物A₄及结构式如式(3)所示的2-硝基-3-羟基吡啶在催化剂C1作用下反应得到结构式如式(4)所示的硝基化合物，所述的反应物A₃为三苯基磷，所述的反应物A₄为DEAD或DIAD，反应温度为-20～30℃；

3)将上一步中制得的结构式如式(4)所示的硝基化合物在溶剂中与还原剂A₅反应生成结构式如式(5)所示的芳香胺化合物，反应温度为-20～30℃；

4)将上一步中制得的结构式如式(5)所示的芳香胺化合物在溶剂中与化合物A₆反应生成结构式如式(6)所示的溴代物，所述的A₆为溴代试剂NBS或溴素，反应温度为-20～30℃；

5)将上一步中制得的结构式如式(6)所示的溴代物与结构式如式(7)所示的硼酸酯在溶剂中与碱A₇和催化剂C₂共同作用生成结构式如式(8)所示的N-Boc化合物，反应温度为0～130℃；