[发明专利]一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法

摘要

本发明涉及一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法。它需要解决的技术问题是，提供一种操作简便，原料价格较低，更适合于工业化生产的合成方法。本发明以间羟基苯甲醛为原料，经氨解还原得到3-哌啶甲基苯酚，然后与N-溴代丙基邻苯二甲酰胺缩合，再用肼水解得到3-哌啶甲基苯氧基丙胺。再依次用羟基乙酸酰胺化、醋酐酯化得到罗沙替丁醋酸酯盐酸盐。

主权项

1.一种罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的合成方法，其特征在于按如下步骤：a）3-（1-哌啶甲基）苯酚[2]的制备：以间羟基苯甲醛[1]、哌啶为原料，两原料重量比为16：1，在甲醇体系下，经硼氢化钾、氯化镁为催化剂制备得式[2]中间体即3-（1-哌啶甲基）苯酚；其中，甲醇的用量为间羟基苯甲醛重量的1~3倍；硼氢化钾与间羟基苯甲醛的摩尔比为0.25~2：1；氯化镁的用量为反应体系总重量的2~5%；反应温度为20~65℃，反应时间为4~5小时，反应式为：；b）N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]}丙基邻苯二甲酰胺[3]的制备：按式[2]中间体：N-溴代丙基邻苯二甲酰胺：碳酸钾：四丁基碘化铵的摩尔比为1：1：1~2：0.02~0.1投料，溶解在式[2]中间体的重量5~10倍的非质子性溶剂中，回流，浓缩，制得式[3]中间体即N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]}丙基邻苯二甲酰胺；其中非质子性溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈或氯仿，反应时间为8~20小时，反应温度为25~85℃；反应式为：；c）3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺[4]的制备：  按式[3]中间体：水合肼的摩尔比为1：1~2投料，加入乙醇，升温回流，反应制得式[4]中间体即3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺；其中乙醇的用量为式[3]中间体重量的2~5倍，反应温度为35~80℃，反应时间为2~8小时；反应式为：；d）N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基] 丙基}羟基乙酰胺[5]的制备：将式[4]中间体加入羟基乙酸中，其摩尔比为1：1~2，反应制得式[5]中间体即N-[3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基] 丙基]羟基乙酰胺，其中反应温度为90±5℃，HPLC测反应终点；反应式为：；e）2-乙酰氧基-N-{3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基}乙酰胺盐酸盐[6]的制备：在式[5]中间体中加入醋酐，其摩尔比为1：1~2，保温反应完全，经处理后用乙醇、异丙醚溶解，用盐酸乙醇调pH＝7，得式[6]产品罗沙替丁醋酸酯盐酸盐；其中式[5]中间体：乙醇：异丙醚的重量比为1：2：1；反应温度为0～50℃，反应时间为5～10小时；反应式为：。