[发明专利][1-甲基-2-(8'-辛异羟肟酸基)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法

摘要

本发明公开了一种[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，用氯乙酸为原料替代剧毒低沸点的环氧乙烷合成制备NL-101即[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，并整合多步反应一锅进行，省去了分离提纯步骤，合成路线短，反应环境尤其是温度、压力等安全可控，绿色环保；本发明还公开了合成NL-101反应中所得到的一系列中间体化合物，本发明合成路线所制得的NL-101，经分析表征发现其纯度高达95％，再经重结晶精制发现其纯度大于99％，产物得率高，易操作，有利于工业化规模生产。

主权项

1.一种如式I所示的[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤：(1)如式IV的原料2，4-二硝基苯胺类化合物，与辛二酸单酯或其酰化物混合加入至有机溶剂中，在碱性环境下反应，反应温度为60～150℃，得到如式V的8-(2，4-二硝基苯基)甲氨基-8-氧代辛酸酯，反应式如下：所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或几种；(2)步骤(1)所得产物V，在有机溶剂中进行催化加氢还原，反应温度为0～60℃，反应压力为1～7个标准大气压，得到如式VII的中间体；直接滤除催化剂，加入有机溶剂，在酸性环境或碱性环境或直接加热下继续反应，反应温度为相应溶剂体系的回流温度，中间体VII脱水得到如式VIII的[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑或其盐，反应式如下：所述催化剂选自钌、镍、铂、钯中的一种或几种；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种；(3)步骤(2)所得产物VIII，在有机溶剂中与氯乙酸反应，得到如式IX的[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙酰基)]-1H-苯并咪唑；加入还原剂继续反应，得到如式X的还原产物[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，反应温度为20～90℃，反应式如下：所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈、异丙醚、二氧六环中的一种或几种；所述还原剂选自硼烷、硼烷-四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠中的一种或几种；(4)步骤(3)所得还原产物X，与羟胺或O-(四氢吡喃-2-基)羟胺在有机溶剂中反应，得到如式I的目标化合物[1-甲基-2-(8′-辛异羟肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，反应式如下：所述有机溶剂选自甲醇或乙醇；上述反应式中的R为氢、甲基、甲酰基或甲磺酸基，R₁为C_1-6烷基、苯基、苯甲基或苯乙基，X为Cl、Br、I或OH。