[发明专利]一种比阿培南中间体的制备方法

摘要

一种比阿培南中间体的制备方法，涉及一种抗生素类药物比阿培南中间体4-溴-1，2-二乙氧羰基吡唑烷的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用水合肼为原料，依次与氯甲酸乙酯、烯丙基溴反应，再与溴进行加成反应，最后在碱性条件下进行环合反应得到产品。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，降低了生产成本。

主权项

1.一种比阿培南中间体的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的比阿培南中间体4-溴-1，2-二乙氧羰基吡唑烷，按照如下步骤获得：A.1，2-二乙氧羰基水合肼II的制备按照水合肼∶无水碳酸氢钠∶水＝1∶3.3-3.7∶8-12重量比称取后加入到反应器中，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后滴加氯甲酸乙酯，氯甲酸乙酯的加入量为水合肼的4.3-4.8倍重量比，1小时内滴加完毕；滴加完毕后撤去冰浴，自然升至室温，继续搅拌反应4小时，反应结束，过滤收集析出的白色固体，水洗后干燥，得到1，2-二乙氧羰基水合肼(II)；B.1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)的制备按照1，2-二乙氧羰基水合肼(II)∶无水碳酸钾∶乙酸乙酯∶离子液体＝1∶0.78-0.87∶2-4∶0.1重量比称取后加入到反应器中，搅拌均匀后通过油浴加热至80℃，然后滴加烯丙基溴和乙酸乙酯，在3小时内滴加完毕，滴加完毕后继续加热回流反应12小时，反应结束，撤去油浴，自然冷却至室温，然后过滤除去固体，滤液水洗后，用无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂后，蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)；此步骤中涉及的离子液体是3-甲基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐，1，3-二乙基咪唑三氟乙酸盐和3-丁基-1-乙基咪唑三氟乙酸盐中间的一种；上述烯丙基溴的滴加量是1，2-二乙氧羰基水合肼(II)的0.68-0.76倍重量比，乙酸乙酯的滴加量是1，2-二乙氧羰基水合肼(II)的1倍重量比；C.1-(2，3-二溴丙基)-1，2-二乙氧羰基水合肼(IV)的制备按照1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)∶二氯甲烷∶无水甲醇∶二水合溴化锂＝1∶4-6∶1∶0.57倍重量比称取后加入到反应器中，搅拌均匀后用冰浴冷却至0℃，然后滴加溴素和二氯甲烷，30分钟内滴加完毕，然后继续在0℃条件下搅拌反应30分钟，反应结束，向反应混合物中加入饱和碳酸钠溶液，饱和碳酸钠溶液的加入量为1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)的10倍重量比，分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，通过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为1-(2，3-二溴丙基)-1，2-二乙氧羰基水合肼(IV)；上述溴素滴加量为1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)的0.74-0.82倍重量比，二氯甲烷滴加量为1-烯丙基-1，2-二乙氧羰基水合肼(III)的2-3倍重量比；D.4-溴-1，2-二乙氧羰基吡唑烷(I)的制备按照1-(2，3-二溴丙基)-1，2-二乙氧羰基水合肼(IV)∶乙酸乙酯∶无水碳酸钾＝1∶5-8∶0.73-0.81倍重量比称取后加入到反应器中，搅拌均匀后加热至50℃反应3小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体，为4-溴-1，2-二乙氧羰基吡唑烷(I)。