[发明专利]降钙素基因相关肽受体拮抗剂

摘要

本发明涉及作为降钙素基因相关肽受体(“CGRP－受体”)拮抗剂的式(I)化合物、含有它们的药物组合物、鉴定它们的方法、使用它们进行治疗的方法、以及它们在治疗神经原性血管舒张(neurogenic vasodilation)、神经原性炎症、偏头痛和其它头痛、热伤、循环性休克(circulatory shock)、与更年期有关的潮红、气道炎性疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))及可以CGRP－受体的拮抗作用来实行治疗的其它症状中的治疗性用途。

主权项

1.选自下列的化合物： (±)-3-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-3-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(7-异丙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(7-乙基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-4-(2，2-二氧代-1，4-二氢-2H-2λ6-苯并[1，2，6]噻二嗪-3-基)-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4’]联哌啶-1’-基-1-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基-甲基)-2-氧代-乙基]-酰 胺； (±)-2-[4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨 基]-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-丙酸甲酯； (±)-4-(6-氰基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联 哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺； (±)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-苯并[d][1，3]二氮杂-3-基-1-羧酸{2-[1，4’]联 哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺； (±)-4-(6-羟基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联 哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺； (±)-4-(8-甲氧基-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’] 联哌啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺； (±)-4-(8-氯-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]联哌 啶-1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基}-酰胺； (±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1- 基)丙-2-基)-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺； (±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基) 丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]嗪)-1-甲酰胺； (±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶 -5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰 胺； (±)-N-(3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基)-1-(6，7-二氢-7，7-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5(4H)-基)-1-氧代丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1- 甲酰胺； (±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5- 基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5- 基)-1-氧代-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(1-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5- 基)-1-氧代-1-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-甲基2-(4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺 基)-3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)丙酸酯； (±)-N-(3-(7-乙基-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1- 基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌 啶-1-基)丙-2-基)-4-(8-氟-1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； (±)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2- 基)-8’-氟-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)-1-甲酰胺； (±)-4-(8-氟-1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑 -5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰胺； N-((R)-3-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌 啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙 基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； (R)-甲基2-(4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺基)-3-(2，3- 二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)丙酸酯； N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； N-((R)-1-(二甲基氨基甲酰基)-2-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基) 乙基)-4-(1，2-二氢-2-氧代喹唑啉-3(4H)-基)哌啶-1-甲酰胺； N-((R)-3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-氧代-1-(4-哌啶-1-基) 哌啶-1-基)丙-2-基)-4-(2’，3’-二氢-2’-氧代螺(哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉)甲酰胺； 4-(1，2-二氢-2，4-二氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-((R)-3-(7-甲基-1H-苯并 [d][1，2，3]三唑-5-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-基)哌啶-1-甲酰 胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪 -1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-异丙基-哌嗪 -1-基)-2-氧代-1-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-乙基]-酰胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌 啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]嗪)-1-甲酰 胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌 嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]嗪)-1-甲酰 胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪 -1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-苯并[d][1，3]嗪)-1-甲酰 胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(哌啶-1-基)哌 啶-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(环己-1-基)哌 嗪-1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺； (R)-N-((R)-3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-1-氧代-1-(4-(丙-2-基)哌嗪 -1-基)丙-2-基)-2，4-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-1H-喹唑啉)-1-甲酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(4-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(4-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(5-溴-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4’]联哌啶-1’- 基-1-(4-碘-2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代 4-[1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并嗪-4，4’-哌啶基]-丁酰胺； (±)-N-(1-苄基-2-羟基-乙基)-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代 -4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺； (±)-苯基-乙酸N’-{2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-酰肼； (±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-4-[4-(8-氟-2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-基]-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-丁烷-1，4-二酮； (±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-4-[2’，3’-二氢-2’- 氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉]-丁烷-1，4-二酮； (±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲 基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲基)-4-[4-(2- 氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (±)-1-[1，4’]联哌啶-1’-基-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲 基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮； (±)-1-(4-环己基-哌嗪-1-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基甲 基)-4-[2’，3’-二氢-2’-氧代螺-(哌啶-4，4’-喹唑啉)]-丁烷-1，4-二酮； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-(4-环己基-哌嗪 -1-基)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[4-(4-氟-苯基)- 哌嗪-1-基]-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]-酰胺； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸叔丁酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-甲基环己酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸哌啶-4-基酯； (±)-4-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1-二乙基氨基-1-甲基-乙酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-2-苯基-乙酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸1，1-二甲基-3-苯基-丙酯； (±)-3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯； (±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-甲基]-2-氧代乙 基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺； (±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙 基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺； (±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[(2-二甲基氨基-乙基-乙基氨基甲酰 基)-2-氧代乙基]-2’，3’-二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺； (±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-4-基-哌嗪基]-2-氧代乙 基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺； (±)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1-吡啶-2-基-哌嗪基]-2-氧代乙 基]-1’，2’-二氢-2’-氧代螺-[4H-3’，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-1-甲酰胺； (R)-4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1d-羧酸[2-[1，4’]联哌啶 -1’-基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-氧代-乙基]酰胺；和 (R)-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-2-[1，4-联哌啶]-1-基-2-氧代乙基]-2’，3’- 二氢-2’-氧代螺-[哌啶-4，4’-(1H)-喹唑啉]-1-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。