[发明专利]因子Ⅶa抑制剂(硫)脲衍生物,其制备方法及其用途

摘要

本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、m和n具有权利要求中给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用，适用于治疗和预防血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa的可逆抑制剂，可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。

主权项

1.式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中m是0、1、2、3或4；n是0、1、2或3；A是卤素；X是硫或氧；R1选自氢、羟基、(C1-C12)-烷氧羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳氧基羰基-，其中的各芳基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C12)-烷基、卤素和(C1-C12)-烷氧基的取代基所取代；R2选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R20-(C1-C12)-烷基-、R20-(C6-C14)-芳基-和R20-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中R20选自羟基羰基-、氨基羰基-、(C1-C12)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-；R3选自氢、氰基、羟基和(C1-C12)-烷基；R4选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；R5选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het、Het-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-和Het-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；或者R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成饱和或不饱和的3元至8元环，该环可以是碳环或含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，并且该环可以和一个或两个饱和或不饱和的碳环环系或含有5至10个环原子并且其中有1、2或3个环原子可以是相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环环系稠合，其中所形成的R4(R5)C基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；R6选自氢、羟基、(C1-C8)-烷氧基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-；R10选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C2-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、Het-氧基-、Het-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、氧代、羟基、氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-、氨基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基羰基氨基-、Het-羰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、(C1-C8)-烷基羰基-、(C6-C14)-芳基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、(C6-C14)-芳基氨基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、Het-氨基羰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氰基、硝基、脒基、乙酰亚氨基、三-((C1-C4)-烷基)铵基-、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、羟基羰基甲氧基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C6-C14)-芳基磺酰基-、(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C6-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、Het-氨基磺酰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、(C6-C14)-芳基磺酰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-、Het-磺酰基氨基-和Het-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-，其中，代表R10的(C1-C12)-烷基羰基氨基-是未取代的或在烷基上被选自氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，代表R10的(C1-C12)-烷基和(C1-C8)-烷氧基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基所取代，其中，基团R10中的芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、氧代、羟基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C2-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、Het-氧基-、Het-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氨基羰基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、(C1-C8)-烷基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基羰基氨基-、Het-羰基氨基-、Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-和(C1-C8)-烷基羰基-，其中，代表基团R10中的芳基或Het基团上的取代基的(C1-C8)-烷基和(C1-C8)-烷氧基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基所取代，条件是，当取代基R10与烷基相连时，它不能是(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-或(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-，以及，当取代基R10与烷基相连时，它不能是被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基取代的(C1-C8)-烷基；Het是饱和或不饱和的单环或二环、3元至10元杂环环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。