[发明专利]对NECTIN-4具有特异性的双环缀合物及其用途

说明书

本发明涉及对Nectin‑4具有特异性的双环毒素缀合物或双环肿瘤靶向免疫激动剂、或其药学上可接受的盐或其药物组合物，以及它们的用途。

技术领域

本发明涉及对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，以及用于预防或治疗疾病、病症或疾患的用途，所述疾病、病症或疾患的特征在于患病组织例如肿瘤组织中Nectin-4的过表达。

背景技术

肿瘤基因扩增的存在与相关编码蛋白的上调有关的现象以及使用确定基因扩增的存在或不存在的试验作为对疗法的响应的预测因子在实体瘤的治疗中已得到充分证实。ERBB2(HER2)、MET和FGFR的扩增全部都已被证明预测对靶向这些特异性蛋白的治疗剂有响应{Arnoud等人，Clinical Cancer Research 2007；Cui JJ，J of Med Chem，2014；Pearson等人，Cancer Discovery 2016}。已经在多种肿瘤类型中报道了Nectin-4的过表达{Challita-Eid等人，Cancer Research，2016}，并且已经与乳腺癌中潜在的Nectin-4基因扩增相关{N Pavlova等人，Elife，2013}。TCGA数据的分析表明，Nectin-4的扩增发生在另外的适应症中，并且因此可以代表一种在可以对Nectin-4靶向治疗剂诸如BT8009有响应的适应症中鉴定具有高Nectin-4表达的肿瘤的方式。

环肽能够以高亲和力和靶标特异性结合蛋白质靶标，因此是用于开发治疗剂的有吸引力的分子类别。事实上，已经在临床上成功地使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药物奥曲肽(Driggers等人(2008)，Nat Rev Drug Discov7(7)，608-24)。良好的结合性质由肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的降低的构象柔性产生。通常，大环化合物结合几百平方埃的表面，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(400；Wu等人(2007)，Science 330，1066-71)、结合整联蛋白αVb3的具有Arg-Gly-Asp基序的环肽(355)(Xiong等人(2002)，Science 296(5565)，151-5)或与尿激酶型纤溶酶原激活剂结合的环肽抑制剂upain-1(603；Zhao等人(2007)，J Struct Biol160(1)，1-10)。

由于它们的环状构型，大环肽的柔性不如线性肽，导致与靶标结合时的熵损失更小并导致更高的结合亲和力。降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象，与线性肽相比增加了结合特异性。这种作用已通过基质金属蛋白酶8(MMP-8)的强效选择性抑制剂得到例证，当它的环打开时，它相对于其他MMP失去了它的选择性(Cherney等人(1998)，J Med Chem41(11)，1749-51)。通过大环化实现的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中甚至更显著，例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中。

不同的研究团队此前已经将具有半胱氨酸残基的多肽连接到合成的分子结构(Kemp和McNamara(1985)，J.Org.Chem；Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。Meloen及其同事使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，用于蛋白质表面的结构模拟(Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。用于产生候选药物化合物的方法，其中所述化合物通过将含有半胱氨酸的多肽连接到分子支架例如TATA(1，1′，1″-(1，3，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三丙-2-烯-1-酮，Heinis等人Angew Chem，Int Ed.2014；53：1602-1606)。