[发明专利]用于治疗病毒感染的PDE3抑制剂

说明书

本发明涉及用于治疗病毒感染的PDE3抑制剂。所述PDE‑3抑制剂可使受试者的症状迅速缓解，并具有维持抗病毒活性的优势。由于可通过PDE3抑制剂治疗来预防呼吸衰竭，因此可避免呼吸衰竭，不需要机械通气，并且总体ICU/住院时间显著缩短。

通过使用磷酸二酯酶3(PDE-3)抑制剂，诸如依诺昔酮的治疗进行早期干预可在治疗病毒感染(尤其是呼吸道病毒，诸如流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒和博卡病毒)时产生有益效果。呼吸道病毒通常通过直接手与表面接触和/或气溶胶吸入传播，并在上呼吸道和下呼吸道复制。细胞免疫和体液免疫均响应呼吸道病毒感染以及神经通路而被激活，这有助于远处炎症效应。呼吸道病毒会导致多种临床综合征，包括普通感冒、急性中耳炎、喉炎、鼻窦炎、肺炎、细支气管炎、流感以及哮喘和慢性阻塞性肺病的恶化。呼吸道病毒感染的诊断主要是临床诊断，并得到诸如抗原检测、培养、血清学和最近的核酸检测的实验室技术的进一步支持。预防策略基于避免危险因素和在指定时接种疫苗。治疗模式包括非处方药和非特异性药品以及少量特异性抗病毒药物。COVID-19是病毒感染的一个实例，其中患者出现呼吸困难和即将精疲力竭，从而阻碍通气。

COVID-19是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的一种疾病，其特征为严重的上和/或下呼吸道感染。在全球范围内，现(2020年6月)已超过900万人被正式诊断出所述病毒，并且近480,000人死于所述病毒的影响。荷兰已确认大约50,000人感染，并且6,100人死于所述病毒的影响。

目前，针对这种感染的所有治疗都是标签外的，因为尚无标准治疗或有效药物可用；不得已，只能对症治疗。COVID-19患者经常在ICU接受通气治疗。然而，最近，已经证明COVID-19患者的通气与许多并发症和高死亡率相关联。进入ICU的COVID-19患者显示出严重的肺水肿，血清白蛋白减少，并且心率似乎也相对较低(与SARS和ARDS图像一致)。由于无菌性炎症，一些患者在患病2周后病情恶化。另外，在出现呼吸困难症状后，所述患者的气体交换也很差。细菌和真菌合并感染以及心脏病和血液(血栓栓塞)并发症在COVID-19感染中和感染后并不少见。

目前正在研究能够解决COVID-19不同方面的不同治疗选择。一些选择靶向通过ACE2受体进入呼吸道上皮细胞的病毒，或针对病毒复制。其他选择是经由激活的炎性途径和/或重要的炎性组分干扰病毒感染后果的剂。一种可能的疫苗是迄今为止空洞的选择(www.theguardian.com/world/2020/may/22/why-we-might-not-get-a-coronavirus-vaccine)。

另一种治疗策略是对SARS-CoV-2引起的反应链进行早期干预，例如，通过PDE3抑制剂(诸如依诺昔酮)保护和增强肺细胞的自然功能。这可通过使结构细胞对COVID-19诱导的介体和细胞因子的有害影响不那么敏感，并抑制这些细胞因子和介体的产生来实现。这可防止COVID-19感染期间的严重肺损伤，以及相关的肺功能恶化。

PDE3抑制剂是本领域已知的，其涉及：改善呼吸系统中上皮细胞的纤毛功能；减少上皮细胞中促炎细胞因子的产生；对内皮细胞的细胞结构和形状有直接影响，从而纠正内皮细胞的细胞骨架，使血管不再渗漏，从而减少或预防肺水肿并改善气体交换；支持心脏的泵血功率；减少粒细胞从血流外渗到肺组织，从而防止(无菌性)炎症；以及预防肥大细胞脱颗粒，这通常与已知导致COVID-19诱导的炎症的肥大细胞活化相关联。

PDE3抑制剂依诺昔酮似乎与甲基强的松龙一样有效对抗促炎作用，具有维持抗病毒活性的优势，如在体外循环手术患者中所见。依诺昔酮是一种现有的PDE3抑制剂，经批准且安全的药物，原则上可快速使用。另一个优势是依诺昔酮相对便宜。